المحتوى
الجينات المسرطنة هي جينات متحورة يمكن أن تسهم في تطور السرطان. في حالتهم غير المتحولة ، كل شخص لديه جينات يشار إليها باسم الجينات الورمية الأولية. عندما يتم تحور الجينات الورمية الأولية أو زيادة عددها (تضخيمها) بسبب تلف الحمض النووي (مثل التعرض لمواد مسرطنة) ، يمكن للبروتينات التي تنتجها هذه الجينات أن تؤثر على نمو الخلية وتكاثرها وبقائها ، ومن المحتمل أن تؤدي إلى التكوين من ورم خبيث.هناك العديد من الضوابط والتوازنات ، وغالبًا ما يتطلب تطور السرطان طفرات أو تغييرات جينية أخرى في كل من الجينات الورمية والجينات الكابتة للورم (الجينات التي تنتج البروتينات التي إما تُصلح الخلايا التالفة أو تقضي عليها)
كيف تسبب الجينات المسرطنة السرطان
ينشأ السرطان في أغلب الأحيان عندما يكون أ سلسلة من الطفرات في الجينات الورمية الأولية (مما يجعلها جينات مسرطنة) وتؤدي الجينات الكابتة للورم إلى نمو الخلية بشكل لا يمكن السيطرة عليه وبدون رادع. ومع ذلك ، يسهل فهم تطور السرطان من خلال النظر في الخطوات المختلفة ونقص التنظيم الذي يحدث بمرور الوقت.
الجينات المسرطنة الأولية والجينات المسرطنة
الجينات المسرطنة الأولية هي جينات طبيعية موجودة في الحمض النووي لكل شخص. هذه الجينات "طبيعية" من حيث أنها تلعب دورًا مهمًا في نمو الخلايا وانقسامها الطبيعي ، وهي حيوية بشكل خاص لنمو وتطور الجنين أثناء الحمل.
تعمل هذه الجينات كمخطط أساسي يرمز للبروتينات التي تؤدي إلى نمو الخلايا. تظهر المشكلة عندما يتم تحور هذه الجينات أو تنشيطها في وقت لاحق من الحياة (إذا أصبحت جينات مسرطنة) ، حيث قد تؤدي إلى تكوين ورم سرطاني.
تبدأ معظم الجينات الورمية كجينات أولية طبيعية. ومع ذلك ، تختلف البروتينات التي تنتجها الجينات الورمية عن تلك التي تنتجها الجينات الورمية الأولية من حيث أنها تفتقر إلى الوظائف التنظيمية الطبيعية.
في حين أن المنتجات (البروتينات) التي تنتجها الجينات الورمية الأولية تخضع لوجود عوامل النمو وإشارات أخرى لتحفيز نمو الخلايا ، فإن منتجات الجينات الورمية قد تؤدي إلى نمو الخلايا حتى في حالة عدم وجود هذه الإشارات الأخرى. نتيجة لذلك ، تبدأ الخلايا في التفوق على الخلايا الطبيعية المحيطة وتشكل ورمًا.
طرق التنشيط (كيف تصبح الجينات الأولية للجينات المسرطنة)
هناك عدد من الطرق التي يمكن من خلالها تنشيط (تغيير) الجينات الورمية الطبيعية بحيث تصبح جينات مسرطنة. يمكن أن تبدأ العملية عندما تتسبب المواد المسرطنة (العوامل المسببة للسرطان) في البيئة في حدوث طفرة أو تضخيم أحد الجينات الورمية.
أظهرت الدراسات التي أجريت على الحيوانات أن المواد الكيميائية المسرطنة يمكن أن تسبب الطفرات التي تتحول راس الجينات المسرطنة الأولية إلى الجينات المسرطنة. هذه النتيجة مناسبة ، لأن طفرات KRAS في سرطان الرئة أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين يدخنون أكثر من المدخنين.
ومع ذلك ، قد يحدث تلف الحمض النووي كحادث أثناء النمو الطبيعي للخلايا ؛ حتى لو عشنا في عالم خالٍ من المواد المسرطنة ، فقد يحدث السرطان.
يمكن أن يتخذ تلف الحمض النووي أحد الأشكال المتعددة:
- الطفرات النقطية: يمكن أن تؤدي التغييرات في قاعدة واحدة (نوكليوتيد) ، بالإضافة إلى عمليات الإدخال أو الحذف في الحمض النووي ، إلى استبدال حمض أميني واحد في بروتين يغير الوظيفة.
- التضخيم الجيني: تؤدي النسخ الإضافية من الجين إلى إنتاج المزيد من منتج الجين (البروتينات التي تؤدي إلى نمو الخلايا) أو "التعبير عنها".
- النقل / إعادة الترتيب: يمكن أن يحدث انتقال جزء من الحمض النووي من مكان إلى آخر بعدة طرق. في بعض الأحيان يتم نقل الجين الورمي الأولي إلى موقع آخر على الكروموسوم ، وبسبب الموقع ، يوجد تعبير أعلى (يتم إنتاج كميات أكبر من البروتين). في أوقات أخرى ، قد يندمج الجين الورمي الأولي مع جين آخر يجعل الجين الورمي الأولي (الآن أحد مكونات الورم) أكثر نشاطًا.
قد تحدث الطفرات أيضًا في منطقة تنظيمية أو محفزة بالقرب من الجين الورمي الأولي.
الجينات المسرطنة مقابل الجينات الكابتة للورم
هناك نوعان من الجينات التي يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بالسرطان عند حدوث طفرة أو تغيير: الجينات الورمية والجينات الكابتة للورم. غالبًا ما تشارك مجموعة من التغييرات في كلا الجينين في تطور السرطان.
حتى عندما يحدث تلف في الحمض النووي مثل الطفرات النقطية لتحويل الجين الورمي الأولي إلى أحد الجينات الورمية ، يتم إصلاح العديد من هذه الخلايا. نوع آخر من الجينات ، الجينات الكابتة للورم ، رمز للبروتينات التي تعمل على إصلاح الحمض النووي التالف أو القضاء على الخلايا التالفة.
يمكن أن تساعد هذه البروتينات في تقليل خطر الإصابة بالسرطان حتى في حالة وجود أحد مكونات الورم. إذا كانت الطفرات في الجينات الكابتة للورم موجودة أيضًا ، فإن احتمالية تطور السرطان أكبر لأن الخلايا غير الطبيعية لا يتم إصلاحها وتستمر في البقاء على قيد الحياة بدلاً من الخضوع للاستماتة (موت الخلايا المبرمج).
هناك عدة اختلافات بين الجينات المسرطنة والجينات الكابتة للورم:
المسرطنةغالبًا ما يكون صبغيًا جسميًا سائدًا ، مما يعني أن نسخة واحدة فقط من الجين تحتاج إلى التحور لزيادة خطر الإصابة بالسرطان
تم تشغيله بواسطة طفرة (اكتساب وظيفة)
يمكن تصورها على أنها مسرّع ، عند مشاهدة الخلية كسيارة
في أغلب الأحيان (ولكن ليس دائمًا) صفة متنحية متنحية ، يجب أن تحدث طفرة في كلتا النسختين قبل أن تزيد من خطر الإصابة بالسرطان
أوقفته طفرة
يمكن تصورها كدواسة فرامل ، عند مشاهدة الخلية كسيارة
من الطفرات إلى السرطان
كما ذكرنا سابقًا ، يبدأ السرطان عادةً بعد تراكم الطفرات في الخلية بما في ذلك تلك الموجودة في العديد من الجينات الورمية الأولية والعديد من الجينات الكابتة للورم. في وقت من الأوقات ، كان يُعتقد أن تنشيط الجينات المسرطنة التي تؤدي إلى نمو خارج عن السيطرة كان كل ما هو ضروري لتحويل خلية طبيعية إلى خلية سرطانية ، لكننا نعلم الآن أن هناك حاجة إلى تغييرات أخرى في أغلب الأحيان (مثل التغييرات التي تطيل بقاء الخلايا المشوهة).
هذه التغييرات لا تؤدي فقط إلى نمو الخلايا وانقسامها بشكل لا يمكن السيطرة عليه ، ولكنها أيضًا تفشل في الاستجابة للإشارات الطبيعية لتموت الخلايا ، وتفشل في احترام الحدود مع الخلايا الأخرى (تثبيط التلامس المفقود) ، والخصائص الأخرى التي تجعل الخلايا السرطانية تتصرف بشكل مختلف من الخلايا الطبيعية.
الخلايا السرطانية مقابل الخلايا الطبيعية: كيف تختلف؟ومع ذلك ، ترتبط أنواع قليلة من السرطان بطفرات جين واحد فقط ، على سبيل المثال الورم الأرومي الشبكي في مرحلة الطفولة الناجم عن طفرة في الجين المعروف باسم RB1.
الوراثة (الخط الجرثومي) مقابل الطفرات (الجسدية) المكتسبة
قد يكون الحديث عن الطفرات والسرطان محيرًا نظرًا لوجود نوعين مختلفين من الطفرات التي يجب مراعاتها.
- طفرات السلالة الجرثومية: الطفرات الوراثية أو الطفرات الجينية هي طفرات جينية توجد منذ الولادة وتوجد في جميع خلايا الجسم. أمثلة على طفرات السلالة الجرثومية هي تلك الموجودة في جينات BRCA (الجينات الكابتة للورم) والجينات غير BRCA التي تزيد من خطر الإصابة بسرطان الثدي.
- الطفرات الجسدية: على النقيض من ذلك ، فإن الطفرات الجسدية أو المكتسبة هي تلك التي تحدث بعد الولادة ولا تنتقل من جيل إلى آخر (وليست وراثية). لا توجد هذه الطفرات في جميع الخلايا ، ولكنها تحدث في نوع معين من الخلايا في عملية تصبح تلك الخلية خبيثة أو سرطانية. تم تصميم العديد من العلاجات المستهدفة المستخدمة لعلاج السرطان لمعالجة التغيرات في نمو الخلايا التي تسببها هذه الطفرات الخاصة.
أونكوبروتينات
البروتينات الورمية هي المنتج (البروتينات) التي يتم ترميزها بواسطة الجينات الورمية ويتم إنتاجها عند نسخ الجين وترجمته (عملية "تدوين الكود" على الحمض النووي الريبي وتصنيع البروتينات).
هناك العديد من أنواع البروتينات المسرطنة التي تعتمد على الجين الورمي المحدد الموجود ، ولكن معظمها يعمل على تحفيز نمو الخلايا وانقسامها ، أو تثبيط موت الخلايا (موت الخلايا المبرمج) ، أو منع التمايز الخلوي (العملية التي تصبح الخلايا فريدة من خلالها). يمكن أن تلعب هذه البروتينات أيضًا دورًا في تطور وعدوانية الورم الموجود بالفعل.
التاريخ
تم وضع نظرية الجينات المسرطنة لأكثر من قرن من الزمان ، ولكن لم يتم عزل الجين الورمي الأول حتى عام 1970 عندما تم اكتشاف الجين الورمي في فيروس مسبب للسرطان يسمى فيروس ساركوما روس (فيروس ارتجاعي للدجاج). كان من المعروف أن بعض الفيروسات والكائنات الدقيقة الأخرى يمكن أن تسبب السرطان ، وفي الواقع ، 20٪ إلى 25٪ من السرطانات في جميع أنحاء العالم وحوالي 10٪ في الولايات المتحدة ، تسببها هذه الكائنات غير المرئية.
ومع ذلك ، فإن غالبية السرطانات لا تنشأ فيما يتعلق بكائن حي معدي ، وفي عام 1976 تم العثور على العديد من الجينات الورمية الخلوية على أنها جينات أولية طافرة ؛ الجينات الموجودة عادة في البشر.
منذ ذلك الوقت ، تم تعلم الكثير عن كيفية عمل هذه الجينات (أو البروتينات التي ترمز لها) ، مع بعض التطورات المثيرة في علاج السرطان المستمدة من استهداف البروتينات المسرطنة المسؤولة عن نمو السرطان.
أنواع وأمثلة
أنواع مختلفة من الجينات المسرطنة لها تأثيرات مختلفة على النمو (آليات العمل) ، ولفهم هذه التأثيرات ، من المفيد النظر إلى ما يدخل في تكاثر الخلايا الطبيعي (النمو الطبيعي للخلايا وانقسامها).
تنظم معظم الجينات المسرطنة تكاثر الخلايا ، لكن بعضها يمنع التمايز (عملية تصبح الخلايا أنواعًا فريدة من الخلايا) أو تعزز بقاء الخلايا (تمنع الموت المبرمج أو موت الخلايا المبرمج). تشير الأبحاث الحديثة أيضًا إلى أن البروتينات التي تنتجها بعض الجينات المسرطنة تعمل على قمع جهاز المناعة ، مما يقلل من فرصة التعرف على الخلايا غير الطبيعية والقضاء عليها بواسطة الخلايا المناعية مثل الخلايا التائية.
نمو الخلية وانقسامها
فيما يلي وصف مبسط للغاية لعملية نمو الخلايا وانقسامها:
- يجب أن يكون هناك عامل نمو يحفز النمو.
- ترتبط عوامل النمو بمستقبلات عامل النمو على سطح الخلية.
- تنشيط مستقبلات عامل النمو (بسبب ارتباط عوامل النمو) ينشط بروتينات تحويل الإشارة. يتبع سلسلة من الإشارات لنقل الرسالة بشكل فعال إلى نواة الخلية.
- عندما تصل الإشارة إلى نواة الخلية ، تبدأ عوامل النسخ في النواة في عملية النسخ.
- ثم تؤثر بروتينات دورة الخلية على تقدم الخلية خلال دورة الخلية.
في حين أن هناك أكثر من 100 وظيفة مختلفة من الجينات المسرطنة ، يمكن تقسيمها إلى عدة أنواع رئيسية تحول الخلية الطبيعية إلى خلية سرطانية مكتفية ذاتيًا. من المهم ملاحظة أن العديد من الجينات المسرطنة تنتج بروتينات تعمل في أكثر من منطقة من هذه المناطق.
عوامل النمو
تصبح بعض الخلايا التي تحتوي على الجينات الورمية مكتفية ذاتيًا عن طريق صنع (تركيب) عوامل النمو التي تستجيب لها. لا تؤدي الزيادة في عوامل النمو وحدها إلى الإصابة بالسرطان ولكن يمكن أن تسبب نموًا سريعًا للخلايا مما يزيد من فرصة حدوث طفرات.
يتضمن أحد الأمثلة على الجين الورمي الأولي SIS ، والذي يؤدي عند حدوث طفرة إلى زيادة إنتاج عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGF). يوجد زيادة في PDGF في العديد من أنواع السرطان ، وخاصة سرطان العظام (الساركوما العظمية) ونوع واحد من أورام المخ.
مستقبلات عامل النمو
قد تنشط الجينات المسرطنة أو تزيد من مستقبلات عامل النمو على سطح الخلايا (التي ترتبط بها عوامل النمو).
أحد الأمثلة يتضمن الجين الورمي HER2 الذي ينتج عنه زيادة كبيرة في عدد بروتينات HER2 على سطح خلايا سرطان الثدي. في ما يقرب من 25٪ من سرطانات الثدي ، تم العثور على مستقبلات HER2 بأعداد 40 مرة إلى 100 مرة أعلى من خلايا الثدي الطبيعية. مثال آخر هو مستقبل عامل نمو البشرة (EGFR) ، الموجود في حوالي 15٪ من سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة.
بروتينات تنبيغ الإشارة
تؤثر الجينات المسرطنة الأخرى على البروتينات التي تشارك في نقل الإشارات من مستقبل الخلية إلى النواة. من بين هذه الجينات المسرطنة ، فإن عائلة ras هي الأكثر شيوعًا (KRAS و HRAS و NRAS) الموجودة في حوالي 20 ٪ من السرطانات بشكل عام. BRAF في سرطان الجلد أيضا في هذه الفئة.
كينازات البروتين غير المستقبلة
يتم أيضًا تضمين كينازات البروتين غير المستقبلي في السلسلة التي تحمل الإشارة لتنمو من المستقبل إلى النواة.
أحد الجينات المعروفة للابيضاض النقوي المزمن هو جين Bcr-Abl (كروموسوم فيلادلفيا) الناجم عن انتقال أجزاء من الكروموسوم 9 والكروموسوم 22. عندما يتم إنتاج البروتين الذي ينتجه هذا الجين ، وهو التيروزين كيناز ، باستمرار ينتج عنه إشارة مستمرة لكي تنمو الخلية وتنقسم.
عوامل النسخ
عوامل النسخ هي بروتينات تنظم دخول الخلايا وكيف تتطور خلال دورة الخلية.
مثال على ذلك هو جين Myc النشط بشكل مفرط في السرطانات مثل بعض اللوكيميا والأورام اللمفاوية.
بروتينات التحكم في دورة الخلية
بروتينات التحكم في دورة الخلية هي منتجات من الجينات المسرطنة التي يمكن أن تؤثر على دورة الخلية بعدد من الطرق المختلفة.
يعمل البعض ، مثل cyclin D1 و cyclin E1 للتقدم خلال مراحل محددة من دورة الخلية ، مثل نقطة تفتيش G1 / S.
منظمات موت الخلايا المبرمج
قد تنتج الجينات المسرطنة أيضًا البروتينات المسرطنة التي تقلل من موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) وتؤدي إلى بقاء الخلايا لفترة طويلة.
مثال على ذلك هو Bcl-2 ، وهو أحد مكونات الورم الذي ينتج بروتينًا مرتبطًا بغشاء الخلية الذي يمنع موت الخلية (موت الخلايا المبرمج).
الجينات المسرطنة وعلاج السرطان
لعبت الأبحاث حول الجينات المسرطنة دورًا مهمًا في بعض خيارات العلاج الجديدة للسرطان ، بالإضافة إلى فهم سبب عدم نجاح بعض العلاجات المعينة مع بعض الأشخاص.
السرطان وإدمان الجينات الورمية
تميل الخلايا السرطانية إلى أن يكون لها العديد من الطفرات التي يمكن أن تؤثر على عدد من العمليات في نمو الخلية ، ولكن بعض هذه الجينات المسرطنة (الجينات الورمية المتحولة أو التالفة) تلعب دورًا أكبر في نمو الخلايا السرطانية وبقائها على قيد الحياة أكثر من غيرها. على سبيل المثال ، هناك العديد من الجينات المسرطنة المرتبطة بسرطان الثدي ، ولكن القليل منها فقط يبدو ضروريًا لتقدم السرطان. يشار إلى اعتماد السرطانات على هذه الجينات المسرطنة إدمان الجينات.
استفاد الباحثون من هذا الاعتماد على الجينات المسرطنة المعينة - "كعب أخيل" للسرطان - لتصميم الأدوية التي تستهدف البروتينات التي تنتجها هذه الجينات. الامثله تشمل:
- دواء جليفيك (إيماتينيب) لِعلاج ابيضاض الدم النقوي المزمن الذي يستهدف محول الإشارة abl
- العلاجات المستهدفة HER2 التي تستهدف الخلايا المصابة بإدمان الجينات الورمية HER-2 / neu في سرطان الثدي
- العلاجات المستهدفة EGFR للسرطانات التي تحتوي على إدمان الجينات السرطانية EGFR في سرطان الرئة
- مثبطات BRAF في الأورام الميلانينية مع إدمان الجينات الورمية BRAF
- أدوية مثل Vitrakvi (larotrectinib) التي تثبط البروتينات التي تنتجها جينات اندماج NTRK ويمكن أن تكون فعالة في عدد من السرطانات المختلفة التي تحتوي على الجين الورمي
- العلاجات المستهدفة الأخرى بما في ذلك الأدوية التي تستهدف Kras في سرطان البنكرياس ، و cyclin D1 في سرطان المريء ، و cyclin E في سرطان الكبد ، و beta-catenin في سرطان القولون ، والمزيد
الجينات المسرطنة والعلاج المناعي
ساعد فهم البروتينات التي تنتجها الجينات المسرطنة الباحثين أيضًا على البدء في فهم سبب استجابة بعض الأشخاص المصابين بالسرطان لعقاقير العلاج المناعي بشكل أفضل من غيرهم ، على سبيل المثال ، سبب عدم استجابة الأشخاص المصابين بسرطان الرئة الذي يحتوي على طفرة EGFR لمثبطات نقاط التفتيش.
في عام 2004 ، وجد أحد الباحثين أن الخلايا السرطانية مع طفرات RAS أنتجت أيضًا السيتوكين (إنترلوكين -8) الذي يعمل على قمع الاستجابة المناعية. نسبة كبيرة من سرطانات البنكرياس لديها طفرات RAS ، ويعتقد أن تثبيط الاستجابة المناعية بواسطة الجين الورمي قد يساعد في تفسير سبب عدم فعالية أدوية العلاج المناعي في علاج هذه السرطانات.
تشمل الجينات الورمية الأخرى التي يبدو أنها تؤثر سلبًا على جهاز المناعة EGFR و beta-catenin و MYC و PTEN و BCR-ABL.
كلمة من Verywell
يساعد فهم الجينات الورمية الأولية والجينات المسرطنة والجينات الكابتة للورم الباحثين على فهم كل من العمليات التي تؤدي إلى تكوين السرطان وتطوره وطرق علاج السرطانات بناءً على التأثيرات الخاصة لمنتجات الجينات الورمية. مع توفر مزيد من المعلومات ، من المحتمل ألا تؤدي هذه الاكتشافات إلى مزيد من العلاجات لعلاج السرطان فحسب ، بل تساعد أيضًا في الكشف عن العمليات التي يبدأ بها السرطان حتى يمكن اتخاذ الإجراءات الوقائية أيضًا.