المحتوى
مثبطات Integrase هي فئة من الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية التي تمنع فيروس نقص المناعة البشرية من إدخال شفرته الوراثية في الحمض النووي للخلية المصابة. يقوم بذلك عن طريق منع إنزيم يعرف باسم Integrase يحتاجه فيروس نقص المناعة البشرية لاختطاف الحمض النووي للمضيف والبدء في إنتاج نسخ منه.كان Isentress (raltegravir) أول مثبط للإنزيم Integrase معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) في 12 أكتوبر 2007. كل ما قيل ، هناك حاليًا ثلاثة جزيئات دوائية معتمدة من INSTI وخمسة أدوية مركبة بجرعة ثابتة يكون فيها مثبط Integrase عنصر.
هم (بأمر من تاريخ الإصدار):
- Isentress (رالتغرافير)
- تيفيكيي (دولوتغرافير)
- فيتيكتا (إلفيتغرافير)
- تريومك (دولوتغرافير + أباكافير + لاميفودين)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- جينفويا (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabine)
- جولوكا (دولوتغرافير + ريلبيفيرين)
- بيكتارفي (بيكتجرافير + تينوفوفير إيه إف + إمتريسيتابين)
بصفتها فئة من فئات الأدوية ، توفر مثبطات Integrase جداول جرعات أبسط ، وآثارًا جانبية أقل ، وخطرًا أقل لمقاومة الأدوية. لهذا السبب ، فهي من الأدوية المفضلة المستخدمة في العلاج المبكر لفيروس نقص المناعة البشرية.
في الولايات المتحدة ، تُصنف مثبطات الإنزيم على أنها واحدة من أدوية الخط الأول المفضلة للأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بفيروس نقص المناعة البشرية. في الواقع ، تشتمل جميع علاجات الخط الأول الخمسة الموصى بها على مثبطات Integrase التي تعتبر العمود الفقري للعلاج.
كيف يتم دمج مثبطات العمل
يدمج فيروس نقص المناعة البشرية مادته الجينية (الجينوم) في الحمض النووي للخلية المضيفة في عملية من خمس خطوات:
- يرتبط إنزيم الإنزيم بالحمض النووي لفيروس العوز المناعي البشري ، ويتم إنشاء الأخير في عملية تسمى النسخ العكسي.
- يتم بعد ذلك تحضير الحمض النووي لفيروس نقص المناعة البشرية للاندماج في عملية تسمى الانقسام, الذي يقسم الخيط الجيني الفيروسي ، تاركًا فجوات مفتوحة في بنيته.
- يتم بعد ذلك إدخال الخيط المشقوق في نواة الخلية المضيفة من خلال فتحة تسمى المسام النووي.
- بمجرد دخول النواة ، يتم نقل الحمض النووي لفيروس نقص المناعة البشرية إلى الحمض النووي المضيف فيما يسمى تفاعل نقل الخيط. في هذه المرحلة ، سيقوم الحمض النووي الفيروسي حرفياً بتمزيق الحمض النووي للخلية المضيفة ، ويفصل الروابط التي تربطه ببعضه البعض ويدخل نفسه في الفجوات الكيميائية في خيط الحمض النووي.
- تكتمل العملية من خلال استجابة وقائية طبيعية تسمى إصلاح الفجوة ، حيث تقوم الخلية المضيفة تلقائيًا بإصلاح أي ضرر يلحق بالحمض النووي ، مما يسهل بشكل أساسي الاستيلاء على الترميز الجيني.
عن طريق منع إنزيم التكامل ، تتوقف عملية التكامل بأكملها قبل أن تبدأ.
تمنع مثبطات Integrase مرحلة واحدة فقط من دورة حياة HIV. عقاقير فيروس نقص المناعة البشرية الأخرى ، المعروفة باسم مثبطات النسخ العكسي للنيوكليوزيد ، ومثبطات النسخ العكسي غير النوكليوزيدية ، ومثبطات الأنزيم البروتيني ، ومثبطات الاندماج ، ومناهضات CCR5 ، تمنع المراحل المختلفة في دورة الحياة.
عند استخدامها معًا ، يمكنها بشكل فعال قمع نشاط فيروس نقص المناعة البشرية إلى مستويات لا يمكن اكتشافها.
الآثار الجانبية والاعتبارات
على عكس الفئات الأخرى لعقار فيروس نقص المناعة البشرية ، تعمل مثبطات الإنزيم بشكل مباشر على آليات النشاط الفيروسي بدلاً من الخلايا المصابة. على هذا النحو ، تميل إلى أن يكون لها آثار جانبية أقل ، وخاصة الإسهال والغثيان والتعب والصداع والأرق.
معظم هذه الآثار الجانبية عابرة وعادة ما يتم حلها من تلقاء نفسها خلال أسبوع أو أسبوعين من بدء العلاج. مع ذلك ، إذا واجهت أي آثار جانبية ، فاتصل بطبيبك على الفور ولا تتوقف عن العلاج حتى يخبرك طبيبك. يمكن أن يؤدي إيقاف العلاج وتغييره قبل الأوان إلى تطور مقاومة الأدوية.
مع ذلك ، تظل مثبطات الإنزيم في مجرى الدم أطول من أدوية فيروس نقص المناعة البشرية الأخرى ولديها "تسامح" أكبر إذا فاتتك جرعة من حين لآخر. ومع ذلك ، من المهم أن تظل ملتزمًا ، وتناوله يوميًا كما هو موصوف بأقل عدد ممكن من الجرعات الفائتة.
المخدرات في التنمية
في حين أن العقار المركب ، Dutrebis (raltegravir + lamivudine) ، قد حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء في عام 2015 ، قررت الشركة المصنعة عدم إطلاقه في الولايات المتحدة ثم سحبه لاحقًا من الاتحاد الأوروبي أيضًا. في النهاية ، قررت الشركة المصنعة أنه ليس ضروريًا نظرًا لأن raltegravir و lamivudine يتم توزيعهما بالفعل على نطاق واسع كعوامل دوائية واحدة.
مرشح واعد آخر ، كابوتغرافير المانع للإنتماج ، يخضع للمرحلة الثالثة من التجارب البشرية.