المحتوى
- تعريف
- الدقة مقابل الشخصية
- كم مرة يمكن استخدامها؟
- الاختبارات التشخيصية
- فوائد
- التحديات
- الاستخدامات والأمثلة
- آثار جانبية
مع مزيد من الفهم للجينوم البشري وعلم المناعة ، تم تطوير العديد من العلاجات الجديدة المصممة لاستهداف تغيرات جزيئية معينة ومسارات في نمو السرطان ، أو الطرق التي تعلمتها السرطانات للتهرب من جهاز المناعة. يمكن أن يساعد التنميط الجيني وتسلسل الجيل التالي الأطباء في العثور على مجموعات فرعية من الأشخاص المصابين بهذه الأنواع من السرطان والذين قد يستجيبون للعلاجات التي تستهدف هذه التغييرات بشكل مباشر.
يُعتقد الآن أن ما بين 40 و 50 بالمائة من السرطانات يمكن علاجها بالطب الدقيق.
فيما يلي تفاصيل حول كيفية عمل الطب الدقيق ، والاختبارات المطلوبة ، بالإضافة إلى بعض الأمثلة على الأدوية التي تُستخدم بهذه الطريقة لعلاج السرطان.
تعريف
في الماضي ، كانت السرطانات مقسمة في المقام الأول حسب نوع الخلية ، مع احتمال ظهور نوعين أو ثلاثة أنواع أساسية من السرطان في عضو معين مثل الرئتين. نحن نعلم الآن أن كل سرطان فريد من نوعه. إذا كان 200 شخص في غرفة مصابين بسرطان الرئة ، فسيكون لديهم 200 نوع فريد من السرطان من وجهة نظر جزيئية. على عكس العلاج الكيميائي ، وهو علاج يعمل على القضاء على أي خلايا سريعة الانقسام ، فإن الطب الدقيق يتضمن علاجات جديدة تستهدف إما طريقة نمو السرطان (العلاجات المستهدفة) أو الطريقة التي يتجنب بها الجهاز المناعي (أدوية العلاج المناعي).
يُعرِّف المعهد الوطني للسرطان الطب الدقيق بأنه أحد أشكال الطب الذي يستخدم معلومات حول جينات الشخص والبروتينات والبيئة للوقاية من الأمراض وتشخيصها وعلاجها.
فيما يتعلق بالسرطان ، يستخدم الطب الدقيق معلومات محددة عن ورم الشخص للمساعدة في التشخيص والتخطيط للعلاج ومعرفة مدى نجاح العلاج أو إجراء التكهن. تشمل أمثلة الطب الدقيق استخدام العلاجات المستهدفة لعلاج أنواع معينة من الخلايا السرطانية ، مثل خلايا سرطان الثدي الإيجابية HER2 ، أو استخدام اختبار علامات الورم للمساعدة في تشخيص السرطان.
علم الصيدلة الجيني ، بدوره ، هو فرع من فروع الطب الشخصي الذي يركز على إيجاد الأدوية لعلاج التغيرات الجينية المحددة في الورم.
الدقة مقابل الشخصية
أحيانًا يتم استخدام مصطلحات الطب الدقيق والمصطلح القديم إلى حد ما الطب الشخصي بالتبادل. الفرق هو أن المصطلح الأقدم يشير إلى أن العلاجات مصممة خصيصًا لكل شخص. في المقابل ، مع الطب الدقيق ، تركز العلاجات على التشوهات في الأورام بناءً على العوامل الوراثية والبيئة ونمط الحياة.
كم مرة يمكن استخدامها؟
ما إذا كانت خيارات الطب الدقيق متاحة وعدد الأشخاص الذين قد تؤثر عليهم يمكن أن تختلف باختلاف أنواع السرطان. على سبيل المثال ، وفقًا للجمعية الدولية لدراسة سرطان الرئة ، يعاني حوالي 60 بالمائة من المصابين بسرطان الرئة من أورام ذات سمات وراثية قد يكون لديهم علاجات متاحة بالطب الدقيق. كما هو معروف أكثر ، من المحتمل أن تزداد هذه الأرقام.
على الرغم من تركيزنا هنا على السرطان ، إلا أن هناك مجالات أخرى من الطب يستخدم فيها الطب الدقيق أيضًا. من الأمثلة البسيطة على ذلك اختبار دم الشخص قبل نقل الدم.
الاختبارات التشخيصية
قبل أن يتم علاج الورم بعلاجات الطب الدقيق (علم الصيدلة الجيني) ، يجب تحديد الخصائص الجزيئية لهذا الورم. على عكس الاختبارات التقليدية ، مثل فحص الخلايا السرطانية تحت المجهر ، يجب تحليل الأورام على المستوى الجزيئي.
يبحث التنميط الجزيئي عن التغيرات الجينية في الخلايا السرطانية مثل الطفرة أو إعادة الترتيب التي تعمل كأكبر نقطة ضعف في السرطان. على وجه التحديد ، يبحث هذا النوع من التنميط عن الطفرات أو التغييرات الأخرى في الجينات التي ترمز للبروتينات التي تقود نمو الورم أو إشارات مسارات الورم.
يعد تسلسل الجيل التالي أكثر تعقيدًا من التنميط الجزيئي. يبحث عن مجموعة كبيرة ومتنوعة من التغيرات الجينية التي قد تكون مرتبطة بمجموعة واسعة من السرطانات.
قد يكون الحديث عن الطفرات في الخلايا السرطانية مربكًا للغاية ، حيث يوجد نوعان مختلفان من الطفرات التي تمت مناقشتها:
- الطفرات المكتسبة. هذه هي الطفرات التي يتم اكتشافها من خلال التنميط الجزيئي للأورام. تنشأ بعد الولادة في عملية تحول الخلية إلى خلية سرطانية. الطفرة موجودة فقط في الخلية السرطانية وليس كل خلايا الجسم ، وهي "الهدف" للعلاجات المستهدفة التي نوقشت هنا.
- الطفرات الوراثية (طفرات الخط الجرثومي). هذه موجودة منذ الولادة ، وفي بعض الحالات ، يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بالسرطان. في حين يتم اختبار هذه الطفرات في أغلب الأحيان لمعرفة ما إذا كان الشخص لديه استعداد للإصابة بالسرطان أو إذا كان يسري في عائلته ، إلا أنه لا يتم معالجتها بالعلاجات المستهدفة.
ومع ذلك ، نتعلم أن بعض الطفرات الوراثية يمكن أن تؤثر على سلوك الورم. وبالتالي ، فإن علاج الورم بناءً على هذه المعلومات (بما في ذلك اختبار الطفرات العائلية) يندرج تحت عنوان الطب الدقيق.
الوراثة (الخط الجرثومي) مقابل الطفرات الجينية المكتسبة (الجسدية)يبحث التنميط الجزيئي وتسلسل الجيل التالي عن التغيرات الجينية في الخلايا السرطانية التي قد تستجيب للعلاجات المستهدفة. ومع ذلك ، هناك شكل رئيسي جديد آخر من أشكال العلاج وهو العلاج المناعي ، وهو عقاقير تعمل بشكل مبسط من خلال تعزيز جهاز المناعة.
على سبيل المثال ، بالنسبة لسرطان الرئة ، هناك الآن أربعة عقاقير للعلاج المناعي تمت الموافقة عليها للأمراض المتقدمة. نحن نعلم ، مع ذلك ، أن هذه لا تعمل مع الجميع.
لدى بعض الأشخاص استجابة دراماتيكية جدًا لعقاقير العلاج المناعي ، في حين لا يبدو أن البعض الآخر يستجيب أو يتفاقم السرطان لديهم.
بينما العلم حديث العهد ، يبحث الباحثون عن طرق لتحديد من سيستجيب لهذه الأدوية ، وهو أمر لا يمكن تحديده تحت المجهر. في الوقت الحالي ، هناك طريقتان لاختبار استجابة المريض للعلاج المناعي ، ولكن هناك حاجة ماسة إلى مزيد من البحث:
- اختبار PD-L1 يمكن أن يتنبأ أحيانًا بمن سيستجيب للعلاج المناعي ، لكنه ليس دقيقًا دائمًا. حتى الأشخاص الذين لديهم مستويات منخفضة من PD-L1 (بروتين يثبط جهاز المناعة) يستجيبون أحيانًا بشكل جيد جدًا.
- عبء طفرة الورم (TMB) تم تقييمه مؤخرًا كطريقة أخرى للتنبؤ بالاستجابة. TMB هو مقياس لعدد الطفرات الموجودة في الورم ، وأولئك الذين لديهم TMB أعلى غالبًا يستجيبون بشكل أفضل لعقاقير العلاج المناعي. هذا أمر منطقي ، لأن الجهاز المناعي مصمم لمهاجمة المواد الغريبة (بما في ذلك الخلايا السرطانية) ، وقد تبدو الخلايا التي تحتوي على المزيد من الطفرات غير طبيعية.
فوائد
الفائدة الأكثر وضوحًا للطب الدقيق هي أنه يسمح للطبيب بتصميم علاج السرطان بناءً على مزيد من المعلومات حول الخلايا السرطانية.
يزيد هذا من فرصة استجابة الشخص للعلاج ، ويقلل من احتمال أن يضطر الشخص إلى التعامل مع الآثار الجانبية للعلاج الذي لا يعمل.
أحد الأمثلة التي تصف هذا هو استخدام مثبط eGFR المسمى Tarceva (erlotinib). عندما تمت الموافقة على هذا العلاج لأول مرة لسرطان الرئة ، غالبًا ما كان يوصف بعقلية واحدة تناسب الجميع ، مما يعني أنه تم وصفه للعديد من الحالات المختلفة. عند استخدامها بهذه الطريقة ، استجاب عدد صغير فقط (حوالي 15 بالمائة).
في وقت لاحق ، سمح التنميط الجيني للأطباء بتحديد الأشخاص الذين لديهم أورام مع طفرة في معدل الترشيح الكبيبي وأي الأشخاص لا. عندما أعطيت تارسيفا لأشخاص لديهم طفرة معينة ، استجاب عدد أكبر بكثير من الناس (حوالي 80 بالمائة).
منذ ذلك الوقت ، تم تطوير المزيد من الاختبارات والأدوية بحيث يمكن استخدام دواء مختلف (تاجريسو) لعلاج الأشخاص الذين يعانون من نوع معين من طفرة eGFR (T790M) التي لا تستجيب لعقار Tarceva. أيضًا ، مؤخرًا ، ثبت أن تاجريسو عقار أكثر فاعلية من عقار تارسيفا في أورام سرطان الرئة التي تحمل طفرات في معدل الترشيح الكبيبي. مع الأجيال الجديدة والعلاجات الأكثر تحديدًا ، يستجيب المزيد من المرضى بشكل إيجابي للعلاج الفردي.
التحديات
لا يزال من الممكن اعتبار الطب الدقيق في مراحله الأولى ، وهناك العديد من التحديات المصاحبة له.
جدارة - أهلية. حتى عندما يمكن العثور على الطفرات في الخلايا السرطانية (ومن المحتمل أن يكون هناك الكثير ليتم اكتشافه) ، هناك أدوية موجهة متاحة تتناول فقط مجموعة فرعية من هذه التغييرات - سواء الأدوية المعتمدة أو تلك المتوفرة في التجارب السريرية. بالإضافة إلى ذلك ، حتى عندما يتم استخدام هذه الأدوية لمعالجة طفرة معينة ، فإنها لا تعمل دائمًا.
لم يتم اختبار الجميع.يتغير العلم بسرعة كبيرة لدرجة أن العديد من الأطباء غير مدركين لجميع خيارات الاختبار المتاحة ، مثل تسلسل الجيل التالي. بدون الاختبار ، لا يدرك الكثير من الناس أن لديهم خيارات. هذا هو أحد الأسباب التي تجعل من المهم جدًا التعرف على مرض السرطان الخاص بك وأن تكون مؤيدًا لنفسك.
مقاومة. مع العديد من العلاجات المستهدفة ، تتطور المقاومة بمرور الوقت. تكتشف الخلايا السرطانية طريقة للنمو والانقسام لتتجاوز فعليًا تثبيطها بواسطة دواء مستهدف.
السيطرة لا تعني العلاج. يمكن لمعظم العلاجات المستهدفة السيطرة على الورم لفترة من الوقت حتى تتطور المقاومة - فهي لا تعالج السرطان. يمكن أن يتكرر السرطان أو يتطور عند توقف العلاج. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، قد تستمر فوائد بعض أدوية العلاج المناعي بعد إيقاف الدواء ، وفي بعض الحالات غير الشائعة ، قد تعالج السرطان (المعروف باسم الاستجابة الدائمة).
عدم المشاركة في التجارب السريرية.يجب اختبار العلاجات قبل الموافقة عليها للجميع ، وعدد قليل جدًا من الأشخاص المؤهلين للتجربة السريرية يتم تسجيلهم. كما أن مجموعات الأقليات ممثلة تمثيلا ناقصا إلى حد كبير في التجارب السريرية ، لذا فإن النتائج لا تعكس بالضرورة كيفية أداء الدواء عبر مجموعة متنوعة من الناس.
كلفة. تفشل بعض سياسات التأمين الصحي في تغطية كل أو جزء من اختبارات تحديد السمات الجينية. تغطي بعض الاختبارات فقط عدد قليل من الطفرات ، بدلاً من شاشة أكثر شمولاً مثل الاختبار بواسطة Foundation Medicine (شركة تقوم بإجراء اختبارات الجينوم). يمكن أن تكون هذه الاختبارات باهظة الثمن بالنسبة لأولئك الذين يتعين عليهم الدفع من جيوبهم الخاصة.
خصوصية. من أجل المضي قدمًا في الطب الدقيق ، هناك حاجة إلى البيانات من عدد كبير من الأشخاص. قد يكون هذا صعبًا لأن المزيد من الناس يخشون فقدان الخصوصية الذي قد يحدث مع الاختبارات الجينية.
توقيت. يكون بعض الأشخاص المؤهلين للحصول على هذه العلاجات مرضى جدًا في وقت التشخيص ، وقد لا يكون لديهم الوقت اللازم لإجراء الاختبار وانتظار النتائج وتلقي الأدوية.
الاستخدامات والأمثلة
يمكن تعريف سرطان الثدي في فئات بناءً على أنواع الخلايا التي تظهر تحت المجهر ، مثل سرطان الأقنية الذي ينشأ في الخلايا التي تبطن قنوات الثدي ، والسرطان الفصيصي الذي ينشأ في خلايا فصيصات الثدي.
تقليديا ، كان يتم علاج سرطان الثدي كما لو كان نوعًا واحدًا من الأمراض ، بالجراحة و / أو العلاج الكيميائي و / أو الإشعاع. يتضمن الطب الدقيق الآن اختبار الخصائص الجزيئية للأورام.
على سبيل المثال ، بعض سرطانات الثدي إيجابية مستقبلات هرمون الاستروجين ، في حين أن البعض الآخر قد تكون إيجابية HER2 / neu. مع سرطان الثدي الإيجابي HER2 ، يكون للخلايا السرطانية عدد (تضخيم) متزايد من جينات HER2. ترمز جينات HER2 هذه للبروتينات التي تعمل كمستقبلات على سطح بعض خلايا سرطان الثدي. ثم ترتبط عوامل النمو في الجسم بهذه المستقبلات لتسبب نمو السرطان. تستهدف العلاجات المستهدفة HER2 ، مثل Herceptin و Perjeta ، هذه البروتينات بحيث لا يمكن لعوامل النمو أن تربط وتسبب نمو السرطان.
يمكن تقسيم سرطانات الرئة حسب نوع الخلية تحت المجهر ، مثل سرطانات الرئة ذات الخلايا غير الصغيرة وسرطانات الرئة ذات الخلايا الصغيرة. الآن ، هناك تغييرات يمكن اكتشافها في التنميط الجيني والتي يمكن معالجتها بالطب الدقيق ، بما في ذلك طفرات eGFR ، وإعادة ترتيب ALK ، وإعادة ترتيب ROS1 ، وطفرات BRAF ، والمزيد.
مع سرطان الرئة الإيجابي EGFR ، هناك الآن العديد من الأدوية التي تمت الموافقة عليها. تتطور المقاومة لمعظم الناس في الوقت المناسب (بسبب الطفرات المكتسبة) ، ولكن التغيير إلى دواء آخر في هذه الفئة (على سبيل المثال ، أدوية الجيل الثاني أو الثالث) قد يكون فعالًا. على سبيل المثال ، يصبح بعض الأشخاص مقاومين لعقار Tarceva (erlotinib) عندما تتطور طفرة T790M ، وقد يستجيبون بعد ذلك لعقار Tagrisso (osimertinib).
الأمل هو أنه بمرور الوقت ، باستخدام العلاجات المستهدفة مثل هذه والتحول إلى دواء من الجيل التالي عندما تتطور المقاومة ، سيتمكن الأطباء من علاج بعض أنواع السرطان كأمراض مزمنة تتطلب العلاج ولكن يمكن السيطرة عليها.
تعمل معظم الأدوية التي تندرج تحت الطب الدقيق في المقام الأول على نوع واحد من السرطان ، ولكن هناك بعض الأدوية التي قد تعمل في جميع أنواع السرطان. كان أول عقار أثبت فعاليته بهذه الطريقة هو عقار العلاج المناعي Keytruda (pembrolizumab) الذي يعمل مع أنواع قليلة من السرطان.
تمت الموافقة على الدواء Vitrakvi (larotrectinib) كأول علاج موجه للعمل عبر السرطانات. إنه يستهدف تغييرًا جزيئيًا محددًا ، يسمى جين اندماج مستقبلات التيروزين كيناز (NRTK) للمستقبلات العصبية ، وكان فعالًا في 17 نوعًا مختلفًا من السرطانات المتقدمة في التجارب السريرية.
Vitrakvi لأنواع مختلفة من السرطانآثار جانبية
تختلف الآثار الجانبية لعلاجات الطب الدقيق باختلاف العلاج ، ولكنها في بعض الأحيان تكون أخف بكثير من أدوية العلاج الكيميائي.
كما لوحظ ، فإن العلاج الكيميائي يهاجم جميع الخلايا سريعة الانقسام ، بما في ذلك بصيلات الشعر ، وخلايا الجهاز الهضمي ، وخلايا نخاع العظم - وهذا يؤدي إلى الآثار الجانبية المعروفة. نظرًا لأن العلاجات المستهدفة تعمل من خلال استهداف مسارات محددة في نمو الخلايا السرطانية ، وتعمل أدوية العلاج المناعي على تعزيز قدرة الجهاز المناعي على محاربة السرطان بشكل مبسط ، فغالبًا ما يكون لها آثار جانبية أقل. مثال على ذلك الدواء Tarceva ، الذي يستخدم لسرطان الرئة إيجابي eGFR. عادة ما يتم تحمله جيدًا باستثناء الطفح الجلدي الذي يشبه حب الشباب والإسهال.
نحن نعلم أن كل سرطان فريد من نوعه ، والطب الدقيق يستفيد من معالجة تلك الخصائص الفريدة. تتعلق معظم التحديات بحداثة العلم ، ولكن مع مزيد من المعلومات والبحث ، نأمل أن تحل محل نهج مقاس واحد يناسب الجميع للعديد من أنواع السرطان.
كيف يمكن للاختبار الجينومي تحسين علاج السرطان