المحتوى
يعد التقدم الكاذب للسرطان ، أو التدهور الواضح للسرطان عندما يتحسن بالفعل ، مفهومًا جديدًا نسبيًا في علاج السرطان. باستثناء نوع من سرطان الدماغ ، لم يكن الأمر كذلك حتى إدخال أدوية العلاج المناعي مثل مثبطات نقاط التفتيش ، حيث أصبح من الشائع نسبيًا رؤية الأورام تزداد في الحجم في دراسات التصوير في البداية ، فقط لتقل في الحجم (أو عدد النقائل) ) لاحقا.التقدم الكاذب مهم لفهمه وإدارته بشكل مناسب لأنه يجب تمييزه عن التقدم الحقيقي. مع التقدم الحقيقي ، ستستمر مثبطات نقاط التفتيش المستمرة في العلاج غير الفعال. لكن مثبطات نقاط التفتيش المستمرة مع التقدم الكاذب أمر مهم لأن الأورام ستستجيب في النهاية لهذه الأدوية ، وأحيانًا باستجابات دراماتيكية ودائمة (تحسن دائم في السرطان).
نظرة عامة
كان إدخال أدوية العلاج المناعي عاملاً في تغيير قواعد اللعبة في علاج السرطان ، ولكنه جلب معه مفاهيم لم تُرَ (على الأقل في كثير من الأحيان) مع خيارات العلاج السابقة. بعض هذه تشمل:
- استجابات دائمة: "الاستجابة الدائمة" هي مصطلح يشير إلى استجابة للعلاج طويلة الأمد. شهد عدد من الأشخاص (ولكن لا يزالون أقلية) المصابين بسرطان متقدم جدًا السيطرة على أورامهم جيدًا وأحيانًا تختفي تمامًا دون دليل على العودة. ومع مثبطات نقاط التفتيش ، على عكس العلاجات مثل العلاج الكيميائي ، قد يستمر العلاج في العمل حتى بعد إيقاف الدواء. كان هناك حديث عن أن بعض الأشخاص الذين عولجوا بهذه الأدوية قد يشفون من سرطانات المرحلة الرابعة. هذا ليس مفاجئا. كانت هناك حالات نادرة من مغفرة تلقائية للسرطان ، ويبدو أن الآلية مماثلة لتلك الخاصة بأدوية العلاج المناعي.
- تقدم مفرط: في نسبة صغيرة من الناس ، أدى تلقي مثبطات نقاط التفتيش إلى نمو سريع جدًا في سرطاناتهم - أسرع مما كان متوقعًا إذا كان السرطان قد تقدم بالوتيرة الخاصة به.
- التقدم الكاذب: يشير التقدم الكاذب للسرطان إلى زيادة حجم الورم أو عدد النقائل في اختبارات التصوير ، أي ليس بسبب نمو أو انتشار السرطان.
لسوء الحظ ، في حين أن هناك اختبارات قد تساعد في التنبؤ بمن سيستجيب بشكل أفضل لهذه الأدوية ، لا توجد أي طرق موضوعية في هذا الوقت للتنبؤ بمن قد يصاب بفرط التقدم أو التقدم الكاذب.
تعريفات Pseudoprogression
لا يوجد تعريف مقبول عالميًا للتقدم الكاذب ، ويختلف التعريف الدقيق بين الدراسات.
في دراسة أجريت عام 2019 تبحث في الأشخاص المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، تم تشخيص التقدم الكاذب إذا حدثت استجابة محددة في الأورام الصلبة (RECIST) بعد تطور محدد من قبل RECIST ، مع انخفاض في القطر الأكبر للآفات المستهدفة بواسطة 30٪ على الأقل من وقت تحديد التقدم (ليس من خط الأساس).
في دراسة أجريت عام 2018 على الأشخاص المصابين بسرطان الجلد النقيلي ، تم تعريف التقدم الكاذب على أنه زيادة في عبء الورم على التصوير بنسبة 25٪ أو أكثر في الأسبوع الثاني عشر ، والتي لم يتم تأكيدها على أنها مرض تقدمي في دراسات التصوير اللاحقة.
آلية
قد يحدث التقدم الكاذب بسبب أكثر من آلية واحدة:
التسلل المناعي
يُعتقد أن التقدم الكاذب يرجع غالبًا إلى الخلايا المناعية التي تتسلل إلى الورم وتحيط به استجابةً لأدوية العلاج المناعي. بينما قد يبدو أن حجم الورم يزداد حجمه في اختبارات التصوير ، فقد تكون الزيادة الواضحة بسبب اختبارات التصوير التي تكتشف الورم و الخلايا المناعية المحيطة. في عينات الخزعة المأخوذة أثناء التقدم الكاذب ، قد يكون الحجم الفعلي للورم قد انخفض بالفعل بشكل ملحوظ.
عندما تُرى النقائل الجديدة في التصوير مع التقدم الكاذب ، يُعتقد أن النقائل الصغيرة (الانبثاث الصغير) كانت موجودة بالفعل قبل بدء العلاج المناعي ، ولكن نظرًا للخلايا المناعية المحيطة ، أصبحت الآن كبيرة بما يكفي لتظهر في دراسات التصوير.
في حين أن هذا المفهوم مربك ، فقد رأينا كيف يمكن للخلايا المناعية أن تسبب "كتلة" في مكان مختلف في الماضي. ترتبط الغدد الليمفاوية المتضخمة أو "الغدد المتورمة" التي توجد غالبًا مع الالتهابات الفيروسية أو التهاب الحلق بتراكم الخلايا المناعية في العقد.
يمكن أن يكون مفهوم التقدم الكاذب صعب الفهم لأنه يتطلب منا التفكير في الأورام بطريقة جديدة. في الماضي ، ركزت معظم المناقشات حول السرطان على الورم وحده. في الوقت الحالي ، نتعلم أن ملف البيئة المكروية للورمتلعب الخلايا "الطبيعية" في المنطقة المحيطة بالورم دورًا مهمًا جدًا في نمو الورم والاستجابة للعلاج. من المحتمل أن تكون هذه البيئة الدقيقة للورم مسؤولة عن النتائج التي شوهدت مع التقدم الكاذب في بعض الحالات على الأقل.
رد متأخر
إن فهم كيفية عمل عقاقير العلاج المناعي (مثبطات نقاط التفتيش) مقارنة بعلاجات السرطان الأخرى مفيد أيضًا عند النظر إلى الاستجابة لهذه الأدوية. تتسبب العلاجات مثل العلاج الكيميائي والإشعاعي في موت الخلايا السرطانية على الفور تقريبًا مع العلاج ، ويمكن رؤية الاستجابة بسرعة. نظرًا لأن مثبطات نقاط التفتيش تعمل بشكل أساسي على إبعاد المكابح عن نظام المناعة في الجسم ، فقد يستغرق الأمر وقتًا أطول حتى تعمل هذه العلاجات. بمجرد أن تتمكن الخلايا المناعية من التعرف على الخلايا السرطانية ، يجب أن تتكاثر وتسافر أيضًا لاختراق الورم قبل التسبب في موت الخلايا السرطانية. خلال هذا الوقت ، قد يستمر الورم في النمو (استجابة متأخرة) قبل الاستجابة للدواء.
مثبطات نقطة التفتيش والتقدم الكاذب
لوحظ لأول مرة التقدم الكاذب المرتبط بالعلاج المناعي لدى الأشخاص المصابين بسرطان الجلد النقيلي الذين عولجوا بمثبط نقطة التفتيش Yervoy (ipilimumab). منذ ذلك الحين ، شوهدت هذه الظاهرة أيضًا مع أدوية أخرى من هذه الفئة. هناك ثلاث فئات فرعية من مثبطات نقاط التفتيش المعتمدة حاليًا من قِبل إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) لعلاج السرطان (على الرغم من وجود مؤشرات مختلفة).
مثبطات PD-1:
- كيترودا (بيمبروليزوماب)
- Opdivo (نيفولوماب)
- ليبتايو (سيميبليماب)
مثبطات PD-L1:
- تسنتريك (أتزوليزوماب)
- إيمفينزي (دورفالوماب)
- بافينسيو (أفيلوماب)
مثبط CTLA-4:
- Yervoy (ipilimumab)
الورم الأرومي الدبقي (سرطان الدماغ) والتقدم الكاذب
بينما تركز هذه المقالة على مثبطات نقاط التفتيش والتقدم الكاذب ، فقد شوهد لبعض الوقت مع الورم الأرومي الدبقي (نوع من سرطان الدماغ) ، وأكثر من ذلك مع العلاجات الأحدث. الأشخاص المصابون بالورم الأرومي الدبقي الذين يعالجون بمزيج من عقار العلاج الكيميائي تيمودور (تيموزولوميد) والإشعاع لديهم نسبة عالية من التدهور الكاذب. هذا يختلف عن التقدم الكاذب الذي تمت مناقشته أدناه في أن الاختبارات مثل التصوير بالرنين المغناطيسي للتروية يمكن استخدامها لتمييز التقدم الكاذب عن التقدم الحقيقي.
العلاجات المستهدفة والتقدم الكاذب
كما لوحظت زيادة في حجم الأورام يتبعها استقرار مع أدوية العلاج الموجه المعروفة باسم مثبطات التيروزين كينيز. في الواقع ، هذا هو السبب في استمرار هذه الأدوية في بعض الأحيان حتى لو بدا أن السرطان يتقدم في دراسات التصوير. تُعد العلاجات الكيميائية عمومًا من الأدوية القاتلة للخلايا التي تُعطى لمرضى السرطان بقصد قتل الخلايا السرطانية في الغالب ، ولكن حتمًا تقتل بعض الخلايا الطبيعية أيضًا. تعتبر العلاجات المستهدفة أكثر تحديدًا من حيث أنها مصممة لضرب بروتين معين - ينتج عادةً عن طفرة - في الخلية السرطانية وبالتالي قتل الخلايا السيئة بطريقة أكثر توجيهًا. أخيرًا ، يطلق العلاج المناعي العنان لخلايا دفاع الجسم لمحاربة السرطان ، وفي معظم الحالات بطريقة أكثر تحديدًا أيضًا.
السرطانات التي تم توثيق التقدم الكاذب لها
شوهد التقدم الكاذب مع عدد من السرطانات المختلفة التي تم علاجها بمثبطات نقاط التفتيش بما في ذلك:
- سرطان الجلد
- سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
- سرطان الغدد الليمفاوية
- سرطان المثانة (سرطان الظهارة البولية)
- سرطان الكلى (سرطان الخلايا الكلوية)
سقوط
من الصعب إلى حد ما تحديد حدوث التدهور الكاذب حيث لا يوجد تعريف مقبول عالميًا وتختلف المقاييس بين الدراسات. يبدو أيضًا أن معدل الإصابة يختلف باختلاف أنواع السرطان.ما هو أكثر تأكيدًا ، هو أنه من المحتمل حدوث تقدم كاذب وفهمنا للظاهرة سيزداد كلما أصبحت هذه الأدوية أكثر شيوعًا.
سرطان الجلد
يبدو أن حدوث تقدم كاذب في العلاج المناعي هو الأعلى بالنسبة للورم الميلاني ، بمعدلات تتراوح من 4٪ إلى 10٪ حسب الدراسة.
سرطان الرئة
دراسة كبيرة لعام 2019 نشرت في مجلة أورام الصدر نظرت في ردود الفعل على Opdivo (nivolumab) في الأشخاص الذين عولجوا من سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة. في الدراسة ، استجاب 20٪ من الأشخاص للعقار بينما شهد 53٪ تقدمًا. كان معدل التقدم الكاذب 3 ٪ ، وغالبًا ما شوهد في وقت مبكر (شهر واحد) مع استجابة تمت ملاحظتها في 3 أشهر.
نشرت دراسة مختلفة 2018 في جاما الأورام وجدت أن نسبة الإصابة 4.7٪.
سرطانات أخرى
كما لوحظ تقدم كاذب بشكل غير شائع في سرطان الكلى (سرطان الخلايا الكلوية) وسرطان المثانة (سرطان الظهارة البولية). منذ أن تمت الموافقة على أول دواء للعلاج المناعي لسرطان الثدي في عام 2019 ، لن يُعرف لبعض الوقت ما هي الإصابة الحقيقية بهذه السرطانات الأخرى.
متى تحدث؟
يعد التقدم الكاذب أكثر شيوعًا في الأسابيع الأولى بعد العلاج المناعي الأولي ، ولكن شوهد متأخراً حتى 12 أسبوعًا بعد بدء العلاج. متوسط الوقت اللازم للاستجابة لاختبارات التصوير (عندما يبدأ حجم الورم في الانخفاض في عمليات المسح) هو 6 أشهر.
التشخيص
قبل بدء العلاج المناعي ، من الصعب معرفة ما إذا كان قد يحدث تقدم كاذب أم لا. على الرغم من وجود بعض الاختبارات التي لها قيمة في التنبؤ بمن قد يستجيب لهذه الأدوية (مثل مستويات PD-L1 (التعبير) ، وعبء طفرة الورم ، وتسلل الخلايا الليمفاوية للورم ، وما إلى ذلك) ، إلا أن هذه الاختبارات لم ترتبط بوجود غياب التقدم الكاذب حتى الآن.
لذلك ، لا يُشتبه في تشخيص التدهور الكاذب عادةً إلا بعد ملاحظة زيادة حجم الورم في الفحص. في ذلك الوقت ، يصبح من المهم محاولة التمييز بين التقدم الكاذب والتطور الحقيقي للورم ؛ عملية لا تزال تمثل تحديًا على الرغم من تطوير معايير الاستجابة المتعلقة بالمناعة التي تم تطويرها.
اختبارات التصوير
يُعتقد أنه نظرًا لأن فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني هي "اختبار وظيفي" (فهي تكتشف النشاط الأيضي للورم) بدلاً من الاختبار "البنيوي" (مثل التصوير المقطعي المحوسب أو التصوير بالرنين المغناطيسي) ، فقد تساعد فحوصات التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني في التمييز بين التقدم الكاذب والتقدم الحقيقي. لسوء الحظ ، يمكن أن يؤدي تسلل الخلايا المناعية داخل الورم وحوله إلى زيادة النشاط الأيضي ويمكن أن تحاكي نتائج فحص التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني التقدم الحقيقي للورم.
في بعض الحالات ، قد تشير التغييرات في اختبارات التصوير إلى احتمال حدوث تقدم حقيقي. النقائل الجديدة في الأعضاء حيث لم تكن النقائل موجودة سابقًا (على سبيل المثال ، في الدماغ أو العظام أو الأعضاء الأخرى) ، تزيد من فرصة أن يمثل التغيير تقدمًا حقيقيًا. ومع ذلك ، قد يكون ظهور النقائل الصغيرة ناتجًا عن تجمع الخلايا المناعية حول موقع ورم خبيث كان موجودًا قبل بدء العلاج ، ولكنه لا يزال صغيرًا جدًا بحيث لا يمكن اكتشافه عن طريق اختبارات التصوير المتاحة.
نتائج خزعة الأنسجة
قد تُظهر خزعة الورم المأخوذة أثناء التقدم الكاذب تسلل الخلايا الليمفاوية إلى الورم. ومع ذلك ، تكون الخزعات غازية ويصعب أحيانًا إجراؤها اعتمادًا على موقع الورم.
أعراض مرضية
متغير مهم للغاية عند محاولة التمييز بين التقدم الكاذب والتقدم الحقيقي هو أعراض المريض. إذا خضع الشخص لاختبارات تصوير تظهر زيادة في حجم الورم ولكنه مستقر أو يتحسن ، فمن المرجح أن يكون تقدمًا كاذبًا. على النقيض من ذلك ، إذا كان الورم يتزايد وكان لدى الشخص أعراض متفاقمة أو أعراض جديدة أو تدهور عام في الصحة ، فمن المرجح أن يكون تقدمًا حقيقيًا.
تأكيد التقدم الكاذب
في حالة الاشتباه في حدوث تقدم كاذب ، يتم إجراء فحوصات المتابعة عادةً ولكن لا توجد إرشادات عامة حول تكرار عمليات الفحص هذه. يوصي بعض الأطباء بإجراء فحص في غضون أربعة أسابيع أو ثمانية أسابيع ، ولكن قد يستغرق الأمر أطول من ذلك قبل أن يعرف ما إذا كانت الزيادة في عبء الورم ناتجة عن تقدم كاذب أو تقدم حقيقي.
تعميم الحمض النووي للورم (ctDNA)
في المستقبل ، قد يكون الحمض النووي للورم المنتشر والمكتشف في عينات الدم (عينات الخزعة السائلة) مفيدًا في التمييز بين التقدم الكاذب والتقدم الحقيقي ، على الأقل مع بعض أنواع السرطان.
دراسة 2018 نشرت في جاما الأورام وجد أن قياس ctDNA يمكن أن يميز بشكل موثوق بين التقدم الكاذب والتقدم الحقيقي في الأشخاص المصابين بسرطان الجلد النقيلي الذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش. مع التقدم الكاذب ، من المتوقع أن تتناقص كمية الحمض النووي للورم المنتشر (أجزاء من الحمض النووي من الورم في مجرى الدم) ، في حين أنه من المتوقع أن يزداد في التقدم الحقيقي (إذا كان الورم ينمو بالفعل ويزداد سوءًا). وجدت الدراسة أن ctDNA كان حساسًا للغاية (90 ٪) في أن عددًا قليلاً جدًا من الأشخاص الذين لديهم تقدم حقيقي لديهم ملف تعريف ctDNA موات. وبالمثل ، وجد أن ctDNA حساس للغاية (100 ٪) حيث أن جميع الأشخاص الذين يعانون من تقدم كاذب لديهم ملف تعريف ctDNA موات.
كان قياس ctDNA قابلاً للتطبيق فقط لأولئك الذين لديهم طفرات في الورم يمكن تحديدها (70 ٪ من المصابين بسرطان الجلد) ، ومن غير المحتمل (في هذا الوقت ، على أي حال) أن يكون طريقة جيدة لتقييم التقدم الكاذب لدى الأشخاص المصابين بأورام لا لديهم طفرات يمكن تحديدها.
تشخيص متباين
إذا ظهر تقدم في دراسات التصوير ، فمن المهم محاولة التمييز بين ما إذا كان ذلك بسبب تقدم حقيقي ، أو تقدم مفرط ، أو أثر جانبي لعقار العلاج المناعي ، أو تقدم كاذب. في الوقت الحالي ، لا يوجد اختبار دم أو علامات على أفلام التصوير تساعد في تحديد هذه الفروق. يشمل التشخيص التفريقي للتقدم الكاذب ما يلي:
- تقدم حقيقي: يعني التقدم الحقيقي أن الورم يستمر في النمو على الرغم من استخدام العلاج المناعي ، مع نمو مشابه لما كان متوقعًا إذا لم يتم إعطاء علاج.
- تقدم مفرط: قد ينمو الورم عند عدد قليل من الأشخاص الذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش بسرعة مما هو متوقع إذا لم يتم إعطاء علاج. ليس للتقدم المفرط تعريف مقبول عالميًا ، ولكن التدابير التي تم استخدامها في الدراسات تشمل وقتًا لفشل العلاج أقل من شهرين ، أو زيادة بنسبة 50٪ على الأقل في عبء الورم مقارنةً بالسابق للعلاج ، أو أكثر من ضعفين في سرعة أو معدل التقدم.
- مرض الرئة الخلالي: يمكن أن يسبب العلاج المناعي في بعض الأحيان مرض رئوي خلالي تأثير سلبي. قد يكون من الصعب تمييز النتائج في البداية عن ورم الرئة (أو النقائل الرئوية) التي تنمو.
اتخاذ قرار
لا توجد إرشادات محددة حول كيفية التعامل مع التقدم الكاذب المحتمل ، ولكن بدلاً من ذلك ، يجب موازنة التغييرات في التصوير والأعراض السريرية والنتائج الأخرى لكل شخص. في حين أن عدم وجود استجابة سريعة للعلاج في الماضي غالبًا ما أدى إلى استنتاج مفاده أن العلاج كان غير فعال ، فمن المهم مع أدوية العلاج المناعي عدم إيقاف العلاج الذي يمكن أن يكون فعالًا ؛ في بعض الأحيان مع استجابات نادرا ما شوهدت من قبل في علاج السرطان المتقدم.
الإدارة / العلاج
تعتمد إدارة الورم (أو النقائل) التي يبدو أنها تتزايد في الحجم بناءً على دراسات التصوير على الحكم السريري الدقيق ، ويجب أن تكون فردية لكل شخص.
إذا اشتبه في حدوث تقدم كاذب لكن المريض مستقر ، فعادة ما يستمر العلاج المناعي ولكن مع اختبارات تصوير متابعة دقيقة. لا يوجد بروتوكول محدد في هذا الوقت ، لكن العديد من الأطباء سيفحصون الفحوصات في غضون أربعة أسابيع إلى ثمانية أسابيع. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، لم تتم ملاحظة استجابة للعلاج لمدة تصل إلى 12 أسبوعًا مع التقدم الكاذب.
المراجع
من المؤكد أن الأشخاص الذين يعانون من تقدم كاذب أفضل من أولئك الذين لديهم تقدم حقيقي ، لكن الكثير من الناس يتساءلون عن نتائج أولئك الذين يعانون من تقدم كاذب عند مقارنتهم بالأشخاص الذين يستجيبون على الفور لهذه الأدوية. بشكل عام ، يميل الأشخاص الذين يعانون من التدهور الكاذب إلى الحصول على نتائج مماثلة لأولئك الذين ليس لديهم تقدم كاذب.
وجدت دراسة أجريت عام 2016 تبحث في الأشخاص الذين يعانون من أنواع مختلفة من السرطانات المتقدمة بما في ذلك الورم الميلانيني وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة وسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة وسرطان الثدي الذين تم علاجهم بمثبطات نقاط التفتيش أن التقدم الكاذب غير شائع نسبيًا ، لكنه أشار إلى احتمال كبير بأن يعيش الناس أكثر من سنة واحدة.
التأقلم
في حين أن علاجات السرطانات المتقدمة مثل سرطان الرئة وسرطان الجلد قد تحسنت بشكل كبير في السنوات الأخيرة ، إلا أنها جلبت معها أيضًا قلق الانتظار. في كثير من الأحيان ، يتضمن الاختبار الأولي لهذه السرطانات تسلسل الجيل التالي ، والاختبار الذي قد لا يعطي نتائج لمدة أسبوعين إلى أربعة أسابيع. فترة الانتظار هذه ، على الرغم من طولها ، مهمة من أجل علاج المرض بشكل صحيح. على سبيل المثال ، الأشخاص المصابون بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة والذين لديهم طفرات جينية وتغييرات جينية أخرى في أورامهم عادةً ما يتم خدمتهم بشكل أفضل من خلال العلاجات المستهدفة والعلاج المناعي قد يسبب ضررًا أكثر من نفعه.
بطريقة أخرى ، الانتظار لمعرفة ما إذا كانت الزيادة في حجم الورم في الفحص هي تقدم كاذب أم لا يمكن أن تكون مؤلمة للقلب ، حيث يتساءل الناس عما إذا كان العلاج الذي يتلقونه يفعل أي شيء على الإطلاق. على دراية بالقلق المتعلق بانتظار نتائج الفحص (scanxiety) ، قد يكون هذا أمرًا صعبًا.
لا يوجد حل بسيط للقلق ، لكن التواصل مع الآخرين ، خاصة أولئك الذين واجهوا لعبة انتظار مماثلة يمكن أن يكون لا يقدر بثمن. قد يكون لدى بعض الأشخاص مجموعات دعم في مجتمعهم ، لكن مجتمعات دعم السرطان عبر الإنترنت تسمح للأشخاص بالتواصل مع الآخرين الذين يواجهون رحلة مماثلة على مدار الساعة طوال أيام الأسبوع.
بالنسبة للأصدقاء والعائلة ، يمكن أن يكون القلق شديدًا أيضًا ، وقد تجد نفسك تحاول تثقيف أحبائك حول أهمية الانتظار. نأمل ، نظرًا لأن هذه العلاجات الجديدة أصبحت معروفة بشكل أفضل للجمهور ، فإن النظرة التاريخية - أنه يجب بدء العلاج على الفور وإذا لم يعمل العلاج على الفور ، فيجب إيقافه - سيتم استبداله بفهم سبب تغير هذا الآن.