تثبيط حاجز المناعة والسرطان

المحتوى

• نقاط التفتيش المناعية
• مثبطات نقاط التفتيش هي أدوية لمساعدة الخلايا التائية في الحصول على أوامر السير
• قد تحاول الخلايا السرطانية إنتاج كميات كبيرة من "مستشارين مناهضين للحرب"
• العلاجات التي تستهدف PD-1 أو PD-L1

ربما يعيد الجهاز المناعي إلى الذهن صورًا لخلايا الدم البيضاء التي تقضم البكتيريا ، أو الأجسام المضادة التي تهاجم كائنًا غريبًا - فهذه هي دفاعات جسمك ضد البكتيريا والفيروسات التي يمكن أن تجعلك مريضًا. ومع ذلك ، أصبح الجهاز المناعي معروفًا أكثر فأكثر بقدرته على اكتشاف الخلايا السرطانية والبحث عنها وتدميرها.

مع هذه القوة القوية مثل الجهاز المناعي ، يجب أن تكون هناك طريقة لتقليل الأشياء بحيث لا يتم مهاجمة الخلايا الطبيعية السليمة عن طريق الخطأ. لحسن الحظ ، تم تصميم جهاز المناعة مع إجراء فحوصات السلامة هذه. ومع ذلك ، فإن الخلايا السرطانية ، التي نشأت من خلايا كانت طبيعية في السابق ، يمكنها أحيانًا استخدام فحوصات السلامة هذه لصالحها لتجنب مهاجمتها من قبل الجهاز المناعي. تُعرف فحوصات الأمان هذه (الثغرات ، حقًا) علميًا باسم نقاط التفتيش المناعية ، والأدوية التي تزيل نقاط التفتيش هي مثبطات لنقاط التفتيش.

نقاط التفتيش المناعية

تمامًا مثل العمليات الحرجة في الأعمال واللوجستيات ، غالبًا ما يتطلب قرار الهيئة بإطلاق استجابة مناعية "موافقات" و "موافقات" متعددة قبل بدء تشغيل العجلات - قد تحمل أو لا تحمل كل قسم نفس الوزن و قسم لا يملي بالضرورة القرار.

على هذا النحو ، تساعد العديد من الضمانات المعقدة في منع الجهاز المناعي من المبالغة في رد الفعل تجاه الغازي الأجنبي أو الخلط بين أحد مكونات "الذات" للغزاة الخطرين. يمكن للخلايا السرطانية استخدام هذه الضمانات بشكل خفي لتجنب الكشف المناعي ، ولكن يمكن أيضًا الاستفادة منها من قبل مطوري الأدوية لإزالة التعتيم على الخلايا السرطانية بحيث لا تصبح "غير مرئية" لجهاز المناعة.

في بعض الأحيان ، يتضمن قرار العمل البيولوجي المتعلق بتكوين استجابة مناعية التنسيق مع "قسم موت الخلايا" - أي مسار الموت المبرمج 1 (PD-1) الذي ينظم الاستجابات الالتهابية في الأنسجة.

مثبطات نقاط التفتيش هي أدوية لمساعدة الخلايا التائية في الحصول على أوامر السير

يحتوي مسار PD-1 على "خط مباشر" للخلايا التائية ، جنود المناعة الذين يخرجون ويقتلون الخلايا السرطانية ؛ ومع ذلك ، فليس من المؤكد أن جنود الخلايا التائية سينظمون أنفسهم ويشكلون جبهة ويبدأون في تدمير الخلايا السرطانية. ذلك لأن الإدارات الأخرى لديها أيضًا مدخلات حول الخلايا التائية وأنشطتها. هناك العديد من الموافقات التي يجب أن تحدث قبل أن يحصل الجنود على أوامر السير.

أحد الأشياء التي تحدد ما إذا كانت أوامر السير قد أعطيت هو مستقبل PD1 ، الذي يخدم نوعًا ما مثل جنرال بارز في سلسلة القيادة. اثنان من "المستشارين" لهذا الجنرال أن ينصح بشدة ضد إعلان الحرب على الخلايا السرطانية هما PDL-1 و PDL-2. هؤلاء المستشارون المناهضون للحرب ، PDL-1 و PDL-2 ، هم في الواقع جزيئات ترتبط بمستقبلات PD1 على الخلايا التائية. عندما يقيدون ، يخبرون الخلايا التائية أن تنحى ، وأنهم ليس لديهم أوامر ضد السرطان.

قد تحاول الخلايا السرطانية إنتاج كميات كبيرة من "مستشارين مناهضين للحرب"

في بعض الأحيان ، تصنع الخلايا السرطانية الكثير من المستشارين المناهضين للحرب ، من أجل مصلحتهم الذاتية. يمكن لواحد من PD-L1 و PD-L2 أو كليهما ، على الخلايا في الأنسجة ، بما في ذلك الخلايا السرطانية ، الارتباط بمستقبلات PD1 على الخلايا التائية وتثبيط وظيفتها.

يمكن أن يؤدي منع هذا التفاعل بين PD-1 على الخلايا التائية واللاعبين المتواجدين على سطح الخلايا الأخرى ، إلى تنشيط أقوى للخلايا التائية ، وسلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى استجابة التهابية سريعة.

العلاجات التي تستهدف PD-1 أو PD-L1

تنتج بعض الخلايا السرطانية كميات كبيرة من PD-L1 ، مما يساعدها على الهروب من الهجوم المناعي.

يمكن لباحثي تطوير الأدوية إجراء علاجات بالأجسام المضادة أحادية النسيلة تستهدف إما مستقبل PD-1 (العام) أو رابط PD-L1 (مستشار مناهضة الحرب) لتعزيز الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية ، وقد تم استخدامها في علاج بعض السرطانات.

في البداية ، لوحظ النجاح مع الأورام الصلبة ، ولكن الآن يتم استكشاف هذه الأهداف لسرطان الدم ، أو سرطانات الدم أيضًا ، مثل اللوكيميا والورم الليمفاوي والورم النخاعي. في سرطان الغدد الليمفاوية هودجكين الكلاسيكي ، هناك زيادة في إنتاج بروتين PD-1 ligand (PD-L1 / 2) في الخلايا السرطانية ، لذلك هناك تفاؤل بشأن تعرض ليمفوما هودجكين لحصار PD-1.

نظرًا لأن هذه العلاجات تعزز جهاز المناعة عن طريق إزالة بعض ثغرات الأمان ، فهناك قلق من أن هذا قد يؤدي إلى إصابة الخلايا السليمة والآثار الجانبية ذات الصلة لدى بعض الأشخاص. تشمل الأحداث الضائرة التي ترتبط عادةً بالأجسام المضادة التي تحجب PD-1 الحكة والطفح الجلدي والإسهال. في كثير من الأحيان يمكن أن تسبب مشاكل أكثر خطورة في الرئتين أو الأمعاء أو الكبد أو الكلى أو الغدد المنتجة للهرمونات أو الأعضاء الأخرى.

يتم الآن اختبار العديد من العلاجات الأخرى التي تستهدف إما PD-1 أو PD-L1 في التجارب السريرية أيضًا ، سواء بمفردها أو مع أدوية أخرى. لم يحصل سوى عدد قليل من هذه العلاجات على موافقة إدارة الغذاء والدواء لاستخدامها في السرطان حتى الآن ، ولكن تتم الآن دراسة العديد من العلاجات الأخرى في التجارب السريرية. مع استمرار البحث ، سوف نفهم النظام بشكل أفضل وكيفية التحكم فيه.