المحتوى
يعتقد بعض الباحثين أن فرضية شلال الأميلويد تشرح بشكل أفضل سبب مرض الزهايمر.في حين أن العديد من الأسئلة لا تزال بدون إجابة ، فإن فرضية سلسلة الأميلويد تقترح أن التراكم المفرط للببتيد المسمى أميلويد بيتا هو الحدث الرئيسي في مرض الزهايمر: هذا التراكم يؤدي إلى سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى موت خلايا الدماغ ، وفي النهاية ، مرض الزهايمر.
ما هو اميلويد بيتا؟
يتكون أميلويد بيتا ، المعروف أيضًا باسم بيتا أميلويد ، من بروتين كبير يسمى بروتين أميلويد السلائف (APP). لا يعرف الباحثون بالضبط وظيفة APP حتى الآن ، لكنها قد تؤثر على نشاط خلايا الدماغ.
تقوم إنزيمات خاصة (تسمى سيريزاز) بقطع هذا البروتين في مواقع محددة ، وأحد منتجات هذا "الانقسام" هو ببتيد أميلويد بيتا.
تتجمع ببتيدات الأميلويد بيتا معًا في ما يسمى أوليغومرات ، ووفقًا لفرضية شلال الأميلويد ، فإن هذه القسيمات السامة لخلايا الدماغ ، مسببة المشكلات الإدراكية المبكرة جدًا في مرض الزهايمر.
في وقت لاحق ، تشكل هذه الأوليغومرات اللويحات المميزة لمرض الزهايمر ، لكن القلة - على عكس اللويحات - هي العوامل السامة الفعلية.
تدمير المشبك
في الواقع ، بحث منشور في المجلة علم في عام 2013 ، وجد أن أميلويد بيتا يبدأ في تدمير المشابك قبل أن يتكتل في لويحات تؤدي إلى موت الخلايا العصبية.
باستخدام الفئران المعدلة وراثيًا ، حدد الباحثون بروتينًا جديدًا يسمى PirB في الفئران و LilrB2 في البشر ، يجذب مجموعات أميلويد بيتا ويطلق سلسلة من الأنشطة الكيميائية الحيوية التي تؤدي إلى تدمير نقاط الاشتباك العصبي.
كانت الفئران التي لا تحتوي على PirB مقاومة لانهيار الذاكرة وفقدان المشابك المرتبطة بمرض الزهايمر.
أكتين وكوفيلين
بالإضافة إلى ذلك ، حدد البحث إنزيمًا آخر ، كوفيلين ، وقد يكون تفاعله مع بروتين الأكتين هو المفتاح لفهم تدهور الذاكرة في مرض الزهايمر.
الأكتين هو بروتين أساسي ضروري للحفاظ على البنية المشبكية. Cofilin ينهار الأكتين.
عندما يرتبط أميلويد بيتا بـ PirB ، يزداد نشاط الكوفيلين ، مما يؤدي إلى تدمير الأكتين وتدهور نقاط الاشتباك العصبي مما يؤدي إلى فقدان الذاكرة.
أهداف المخدرات
كانت فرضية أميلويد بيتا مفيدة في تطوير الأدوية للوقاية من مرض الزهايمر وعلاجه. ومع ذلك ، حتى الآن ، لم تحقق شركات الأدوية نجاحًا كبيرًا معها.
سولانيزوماب
في عام 2016 ، أوقفت Eli Lilly تجارب عقار Solanezumab الخاص بمرض الزهايمر بعد أن أظهر المرضى الذين تناولوه أي علامات تحسن مقارنة بأولئك الذين تناولوا دواءً وهميًا.
تمت دراسة العقار ، المصمم للحد من تراكم لويحات الأميلويد على الدماغ ، في 2129 مريضًا تم تشخيص إصابتهم بالخرف الخفيف بسبب مرض الزهايمر ، وشاركوا في تجربة EXPEDITION3 متعددة الجنسيات.
بينما تشير الأبحاث إلى أن سولانيزوماب كان فعالًا في تحطيم لويحات أميلويد بيتا ، لم يكن للعقار تأثير على الأداء الإدراكي.
فيروبيسيستات
في عام 2017 ، أوقفت شركة Merck تجارب عقار الزهايمر verubecestat ، وهو أحد مثبطات إنزيم 1 (BACE).
في دراسة أجريت على 1958 مريضًا بتشخيص سريري لمرض ألزهايمر الخفيف إلى المتوسط ، وُجد أن العقار يقلل من مستويات بيتا أميلويد في السائل الدماغي الشوكي ولكنه لم يؤثر على الذاكرة أو الوظيفة الإدراكية.
تم إيقاف التجربة مبكراً بسبب نقص الفعالية والأحداث الضائرة ، بما في ذلك الطفح الجلدي والسقوط والإصابات واضطراب النوم والتفكير في الانتحار وفقدان الوزن وتغير لون الشعر.
نظريات بديلة
في حين أن العديد من الأدلة التي تدعم فرضية شلال الأميلويد ، إلا أن هناك أيضًا عددًا من التحديات التي تواجهها. لسبب واحد ، فإن أميلويد بيتا الذي يتراكم في لويحات يحدث في الشيخوخة الطبيعية وكذلك مرض الزهايمر.
من ناحية أخرى ، تشكل رواسب بروتين آخر يسمى تاو تشابكًا يرتبط بشكل أفضل بالمشاكل المعرفية في مرض الزهايمر أكثر من اللويحات.
أخيرًا ، هناك نظريات بديلة أخرى ، مثل فرضية سلسلة الميتوكوندريا ، التي تم اقتراحها كتفسيرات لما يسبب مرض الزهايمر.