ما هو التقدم المفرط؟

المحتوى

• الأساسيات
• عوامل الخطر
• التشخيص
• الإدارة والعلاج

التقدم المفرط (أو التقدم المفرط) هو مصطلح يستخدم لوصف النمو المتسارع (أسرع من المتوقع) أو تطور السرطان بعد بدء العلاج. بينما نادرًا ما نلاحظ في الماضي مع العلاجات الأخرى ، أصبح التقدم المفرط أكثر شيوعًا مع إضافة أدوية العلاج المناعي لعلاج بعض أنواع السرطان المتقدمة.

يمكن أن تؤدي الأدوية مثل Opdivo (nivolumab) و Keytruda (pembrolizumab) في بعض الأحيان إلى استجابة دائمة (تحكم طويل الأمد) حتى في السرطانات المتقدمة جدًا ، ولكنها قد تؤدي أيضًا إلى تقدم مفرط في ما يقدر بنحو 3 ٪ إلى 29 ٪ من الأشخاص اعتمادًا على النوع من تطور السرطان الذي قد يترافق مع بقاء أقل.

سنلقي نظرة على ما نعرفه حاليًا عن التقدم المفرط ، وكيف يختلف عن التقدم الكاذب ، ومن قد يكون أكثر عرضة لخطر الإصابة بهذا التطور السريع للسرطان على أدوية العلاج المناعي.

الأساسيات

لقد غيرت أدوية العلاج المناعي قواعد اللعبة في علاج السرطان للعديد من الأشخاص. يستجيب بعض الأشخاص بشكل جيد للغاية لهذه الأدوية ("المستجيبون الفائقون") ، ويحققون استجابة دائمة (تأثير دائم للعلاج) مع مغفرة جزئية أو كاملة للأورام التي كانت لولا ذلك تكون قاتلة بسرعة.

ومع ذلك ، في الوقت نفسه ، قد يعاني عدد قليل من الأشخاص من تأثير متناقض (فرط تقدم السرطان) مما يؤدي إلى معدل بقاء أقل مما كان متوقعًا. تم الإبلاغ عن Hyperprogression لأول مرة على أنه "نوبة مرض" حدثت مع Opdivo (nivolumab) في عام 2016.

تعريف

لا يوجد تعريف مقبول عالميًا للتقدم المفرط في هذا الوقت. لهذا السبب ، من الصعب أيضًا تحديد الحدوث الدقيق للظاهرة لأن هذا يمكن أن يختلف باختلاف التعريف المستخدم. تشمل التعريفات التي تم استخدامها في الدراسات ما يلي:

• الوقت حتى فشل العلاج (TTF) أقل من شهرين
• زيادة في عبء الورم بأكثر من 50٪ (زيادة في النمو و / أو زيادة في النقائل) مقارنة بالفحوصات التي أجريت قبل بدء العلاج المناعي
• تغير في معدل نمو الورم أكبر من 50٪

ربما يكون التغيير في معدل نمو الورم أكثر دقة (حركية نمو الورم) ، ولكنه يتطلب النظر في معدل النمو قبل بدء العلاج المناعي ومقارنته بمعدل النمو (سرعة التقدم) بعد بدء العلاج. عند استخدام علاجات أخرى قبل العلاج المناعي (عند استخدام العلاج المناعي كعلاج من الدرجة الثانية أو لاحقًا) ، قد تكون الفحوصات متاحة لإجراء هذه الحسابات ، ولكن عند استخدام أدوية العلاج المناعي في الخط الأول ، قد لا تكون المقارنة ممكنة.

يمكن أيضًا الاشتباه في حدوث تقدم مفرط بناءً على الأعراض عند ظهور تطور جذري وسريع على ما يبدو للسرطان بعد بدء العلاج بأدوية العلاج المناعي.

التقدم المفرط مقابل التقدم الكاذب

عندما تُلاحظ زيادة في نمو الورم بعد بدء العلاج المناعي ، فمن المهم محاولة تمييز هذا عن ظاهرة أخرى تُرى أحيانًا مع هذه الأدوية: التقدم الكاذب. يُعرَّف التقدم الكاذب بأنه زيادة أولية في الحجم الظاهر للورم (أو عدد النقائل) بعد بدء العلاج المناعي ، قبل ملاحظة انخفاض في الحجم. تم الإبلاغ عن تقدم كاذب في 0.6 ٪ إلى 5.8 ٪ من الأشخاص اعتمادًا على الدراسة ونوع الورم.

السرطانات والعلاجات التي لوحظ فيها تقدم مفرط

يُلاحظ حدوث تقدم مفرط بشكل شائع بين الأشخاص الذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش. وهذا يشمل الأدوية التي تستهدف PD-1 (موت الخلية المبرمج) ، PD-L1 (يجند موت الخلية المبرمج) و CTLA-4 (مثبطات مستضد T-lymphocyte 4 السام للخلايا). تشمل أمثلة الأدوية في هذه الفئة ما يلي:

• Opdivo (نيفولوماب): PD-1
• كيترودا (بيمبروليزوماب): PD-1
• ليبتايو (سيميبليماب): PD-1
• تسنتريك (أتزوليزوماب): PD-L1
• إيمفينزي (دورفالوماب): PD-L1
• بافينسيو (أفيلوماب): PD-L1
• Yervoy (ipilimumab): CTLA-4

تشمل السرطانات التي لوحظ فيها فرط التقدم في هذه الأدوية ما يلي:

• سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة
• سرطان الجلد
• سرطان القولون
• سرطان المثانة
• سرطانات الرأس والرقبة (سرطان الخلايا الحرشفية)
• سرطان المبيض
• الأورام اللمفاوية

حدوث وتأثير فرط التقدم

يختلف معدل حدوث تقدم مفرط في مثبطات نقاط التفتيش حسب نوع السرطان والقياس (ما هو التعريف المستخدم). بشكل عام ، تراوحت تقديرات التردد من 2.5٪ إلى 29.4٪.

دراسة 2018 نشرت في جاما نظرت في حدوث فرط التقدم في الأشخاص المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة. في هذه الدراسة ، وجد أن 13.8٪ من الأشخاص الذين عولجوا بالعلاج المناعي عانوا من تقدم مفرط مقابل 5.1٪ عولجوا بالعلاج الكيميائي وحده. شوهد تقدم كاذب في 4.6٪. فيما يتعلق بتأثير التقدم المفرط ، كانت الظاهرة مرتبطة ببقاء فقير ؛ كان متوسط ​​العمر المتوقع 3.8 شهرًا فقط في أولئك الذين عانوا من تقدم مفرط مقارنة بـ 6.2 شهرًا في أولئك الذين لم يعانوا من ذلك.

تم تقديم مزيد من المعلومات حول حدوث فرط التقدم في سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة في المؤتمر العالمي لعام 2019 حول سرطان الرئة في برشلونة. في الدراسة ، نظر الباحثون في الأشخاص الذين عولجوا بمثبطات نقاط التفتيش المناعية في مركز طبي إيطالي بين عامي 2013 و 2019. وقسموا الأشخاص الذين تلقوا دورة واحدة على الأقل من العلاج المناعي إلى واحدة من أربع فئات:

• المستجيبون (22.2٪)
• المرض المستقر كأفضل استجابة (26.8٪)
• التقدم كأفضل استجابة (30.4٪)
• الإفراط في الإنتاج (20.6٪)

ثم بحثوا عن الخصائص التي قد تتنبأ بالأشخاص الذين يعانون من تقدم مفرط. كانت النتائج غير متسقة في الغالب (لم يتمكنوا من عمل تنبؤات بناءً على مدى انتشار المرض ومواقعه ، وما إلى ذلك) ولكن يبدو أن الأشخاص الذين لديهم حالة أداء أقل (درجة ECOG-PS أكبر من 1) كانوا أكثر عرضة تجربة hyperprogression.

آلية فرط التقدم

تم اقتراح العديد من النظريات لشرح ظاهرة التقدم المفرط ، لكنها في الوقت الحالي ليست مفهومة جيدًا. افترض بعض الباحثين أن آلية المناعة قد تكمن وراء الاستجابة ، حيث تؤدي مثبطات نقاط التفتيش بشكل متناقض إلى تثبيط المناعة بدلاً من الاستجابة المناعية.

لقد تم اقتراح أن مستقبل Fc (بروتين على سطح الخلايا المناعية يسمى البلاعم macrophages الذي يربط الأجسام المضادة) قد يلعب دورًا. تم العثور على عينات الورم للأشخاص الذين عانوا من تقدم مفرط لديهم عدد أكبر من الضامة المرتبطة بالورم (الضامة هي خلايا تشكل جزءًا من الجهاز المناعي الموجود في المنطقة المحيطة بالأورام أو "البيئة الدقيقة للورم"). النظرية هي أن مثبطات نقاط التفتيش قد ترتبط بمستقبل Fc على البلاعم بطريقة ما مما يجعلها تتصرف بطريقة تعزز نمو الورم.

ومع ذلك ، لا تزال الآلية الدقيقة غير معروفة ، والبحث جاري من شأنه أن يسمح للباحثين بفحص طرق التنبؤ بموعد حدوث تقدم مفرط وإيجاد طرق لمنع هذه الظاهرة.

عوامل الخطر

لسوء الحظ ، لا توجد حاليًا اختبارات بسيطة (مؤشرات حيوية) للتنبؤ بالمرضى الذين قد يعانون من تقدم مفرط ، على الرغم من ملاحظة بعض عوامل الخطر المحتملة. وجدت بعض الدراسات أن التقدم المفرط يكون أكثر شيوعًا لدى الأشخاص الذين يعانون من عبء ورم أعلى (أورام أكبر أو عدد أكبر من النقائل) ولكن البعض الآخر لم يفعل ذلك. وجد البعض أنه أكثر شيوعًا عند الأشخاص ذوي حالة الأداء الضعيفة ولكن البعض الآخر لم يفعل ذلك. بالنسبة لسرطان الرأس والرقبة ، يبدو أنه أكثر شيوعًا لدى كبار السن (لكن هذا لم يظهر في دراسات أخرى) ، وكذلك الأشخاص الذين يتكررون في المناطق التي سبق علاجها بالإشعاع.

لا يبدو أن الاختبارات للتنبؤ بمن يستجيب لمثبطات نقاط التفتيش (مثل مستويات PD-L1) لها أي ارتباط (في الوقت الحالي) بالتقدم المفرط.

تغييرات وراثية محددة في خلايا الورم

يبدو أن الأشخاص الذين لديهم أورام تحمل تغيرات جينية محددة (تغييرات مثل الطفرات وإعادة الترتيب) معرضون بشكل أكبر لخطر الإصابة بفرط التقدم.

قد يكون الأشخاص الذين لديهم أورام تحمل طفرات EGFR أكثر عرضة للإصابة بفرط التقدم مع حدوث 20 ٪ في دراسة واحدة. كان الخطر أعلى بشكل ملحوظ في الأشخاص الذين لديهم تضخمات MDM2 (50٪) وتضخمات MDM4 (67٪). يبدو أيضًا أن الأورام التي تحتوي على تعديلات DNMT3A تزيد من المخاطر.

يُنصح حاليًا باختبار التعديلات الجينية مثل مثبطات EGFR لكل شخص مصاب بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، وخاصة سرطان الرئة الغدي ، ولكن لا يتم إجراؤه بشكل روتيني لكل من يعاني من أورام يتم علاجها بالعلاج المناعي ، وبالتالي ، هناك الكثير لتعلمه . قد يساعد الاستخدام الأكثر انتشارًا للاختبارات مثل تسلسل الجيل التالي (الاختبارات التي تفحص عددًا كبيرًا من التغيرات الجينية المحتملة في الأورام) في تحديد هذه العوامل بالإضافة إلى عوامل الخطر الجينية الأخرى في المستقبل.

التشخيص

يمكن أن يكون تشخيص فرط التقدم أمرًا صعبًا. نظرًا لأن مثبطات نقاط التفتيش يمكن أن تؤدي في بعض الأحيان إلى استجابة دائمة ، فمن المهم عدم القفز إلى التشخيص ووقف العلاج بسرعة كبيرة. في الوقت نفسه ، نظرًا لأن التقدم المفرط مرتبط بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة ، فمن المهم الإصابة به في أسرع وقت ممكن. قد يُشتبه في حدوث تقدم مفرط إما عندما يبدو أن الورم يزداد في دراسات التصوير أو إذا كان الشخص يعاني من تفاقم ملحوظ في الأعراض.

متى تحدث؟

قد يحدث تقدم مفرط بسرعة وقد تم توثيقه في أقل من يومين بعد إعطاء جرعة من العلاج المناعي. أشار تقرير حالة عام 2019 إلى أن مريضًا مصابًا بسرطان الرئة زاد حجم ورم الرئة من 40 ملمًا إلى 57 ملمًا بعد يومين من تلقيه Keytruda.

نتائج الخزعة

قد تساعد خزعة الورم الذي يبدو أنه مفرط التقدم في التمييز بين التقدم الكاذب والتقدم المفرط ، ولكنها غازية. لذلك ، فإن الحكم السريري هو الأكثر شيوعًا في إجراء التشخيص.

تم رفع خيار استخدام عينات الخزعة السائلة (اختبارات الدم للبحث عن الحمض النووي للورم الخالي من الخلايا) ، على الرغم من أن هذا لا يزال غير مفهوم جيدًا. في حين أنه من المتوقع أن ينخفض ​​الحمض النووي الخالي من الخلايا إذا كان تقدمًا كاذبًا ويزيد إذا كان تقدمًا مفرطًا ، إلا أن التجارب السريرية ضرورية للإجابة على هذا السؤال.

الأعراض مقابل دراسات التصوير

يعد تقييم الصحة العامة للشخص والأعراض أمرًا بالغ الأهمية في تشخيص فرط التقدم.

إذا لوحظت زيادة في حجم الورم (و / أو زيادة في النقائل) في اختبارات التصوير ، فيجب أن يرتبط هذا بالأعراض السريرية. إذا ساءت الأعراض (على سبيل المثال ، زيادة الألم ، تدهور الصحة العامة ، إلخ) ، فقد يلزم إيقاف عقار العلاج المناعي على الفور. ومع ذلك ، إذا بدا أن الأشخاص مستقرين أو يتحسنون فيما يتعلق بالأعراض ، فغالبًا ما يستمر العلاج المناعي بحذر من خلال زيارات متكررة لمراقبة الأعراض والفحوصات.

إذا ساءت الأعراض ، فسيلزم إجراء اختبارات التصوير على الفور. قد تشير الزيادة في حجم الورم إلى حدوث تقدم مفرط. حتى إذا كان الفحص طبيعيًا ، يجب النظر في تقييم الأسباب الأخرى للتفاقم (مثل الآثار الجانبية لأدوية العلاج المناعي).

بالتأكيد ، يختلف كل شخص عن الآخر ، وأي قرارات بشأن استمرار العلاج المناعي أو إيقافه ستتطلب النظر في حالة الفرد المحددة.

تشخيص متباين

قد يبدو كل من التقدم الكاذب ومرض الرئة الخلالي (أحد المضاعفات المحتملة للعلاج المناعي) مشابهًا لفرط التقدم في وقت مبكر ، ويجب أن يؤخذ في الاعتبار في التشخيص التفريقي.

الإدارة والعلاج

إذا اشتبه بشدة في حدوث فرط تقدم ، يجب إيقاف العلاج المناعي على الفور. ومع ذلك ، لم يتم تحديد الخطوات التالية بشكل جيد لأن عنصر الكيميائيات جديد نسبيًا. بالإضافة إلى ذلك ، بعد حدوث فرط التقدم ، يعاني العديد من الأشخاص من مرض شديد وقد لا يتحملون علاجات إضافية جيدًا. بشكل عام ، يُعتقد أن الاستخدام الفوري لأدوية العلاج الكيميائي (مثل تاكسول (باكليتاكسيل)) التي تؤثر على دورة الخلية قد يكون الخطوة التالية في أولئك القادرين على تحمل المزيد من العلاج.

المراجع

كما لوحظ سابقًا ، لا يقتصر التقدم المفرط على النمو السريع للورم فحسب ، بل أيضًا على معدل بقاء أقل مما هو متوقع (على الأقل في دراسة واحدة).

الوقاية

في الوقت الحالي ، من الصعب التنبؤ بمن سيطور فرط التقدم في عقاقير العلاج المناعي ، وبالتالي ، متى نتساءل عن استخدام هذه الأدوية. من غير المعروف أيضًا ما إذا كانت هناك طرق أخرى لتقليل المخاطر. كان هناك بعض القلق بشأن زيادة معدل التقدم المفرط لدى الأشخاص الذين لديهم طفرات EGFR ، لكن معظم الباحثين لا يعتقدون أن هذا سبب لتجنب الأدوية تمامًا. في المقابل ، لا يزال يتعين النظر في إمكانية أن يؤدي استخدام هذه الأدوية إلى استجابة دائمة (وزيادة متوسط ​​العمر المتوقع).

كلمة من Verywell

يعد التقدم المفرط حدثًا صعبًا أصبح مصدر قلق أكبر مع الانتشار الواسع لأدوية العلاج المناعي للسرطان. من ناحية أخرى ، التوقف الفوري عن مثبطات نقاط التفتيش في حالة حدوث تقدم مفرط في الحالة الحرجة لأن الحالة يمكن أن تقلل من البقاء على قيد الحياة ، ولكن من المهم عدم التخلص من الطفل الذي يضرب به المثل مع ماء الاستحمام ؛ إذا كان تقدمًا كاذبًا بدلاً من تقدم مفرط ، فقد يؤدي إيقاف الدواء إلى التوقف عن العلاج المنقذ للحياة.

نظرًا لعدم وجود اختبار تشخيصي بسيط يمكن أن يميز فرط التقدم من التقدم الكاذب أو الآثار الجانبية الأخرى لأدوية العلاج المناعي في هذا الوقت ، هناك حاجة إلى حكم سريري دقيق وفريد.

هناك حاجة إلى نفس الحكم السريري عند اتخاذ قرار بشأن استخدام أدوية العلاج المناعي في الأشخاص المعرضين لخطر أكبر ؛ مثل أولئك الذين لديهم أورام مع طفرات EGFR أو تعديلات MDM2 / MDM4. إن الفهم الأفضل لحدوث التقدم المفرط مقابل حدوث الاستجابات الدائمة في الأشخاص الذين يؤويون هذه التغييرات قد يجعل هذا الأمر أكثر وضوحًا في المستقبل.

من المحتمل أن نعرف المزيد في المستقبل القريب. سيساعد تقييم الخزعات السائلة وكذلك خزعات الورم المأخوذة أثناء التقدم المفرط الباحثين على فهم الآلية الكامنة بشكل أفضل. من المأمول أن تساعد الأبحاث الإضافية الأطباء على التنبؤ بشكل أفضل بمن قد يطور أو لا يصاب بهذه المضاعفات الخطيرة لعلاج السرطان. يُعتقد أيضًا أن الأدوية التي تمنع فرط التقدم (مثل مثبطات MDM2) قد تكون خيارًا في المستقبل.