المحتوى
- كيف تعمل مثبطات PCSK9؟
- مثبطات PCSK9
- التجارب السريرية مع مثبطات PCSK9
- الآثار الجانبية مع مثبطات PCSK9
- مثبطات PCSK9 في المنظور
منذ ذلك الوقت (كما هو الحال غالبًا مع الأدوية الجديدة التي تم الترويج لها بشكل كبير) ، تم تخفيف هذا الحماس الأولي من خلال الخبرة ، وطور الأطباء توقعات أكثر واقعية لمثبطات PCSK9.
أظهرت تجربتان سريريتان كبيرتان الآن فوائد محددة لكل من Repatha (evolocumab) و Praluent (alirocumab) في الحد من الأحداث القلبية الوعائية الرئيسية. استجابةً لمخاوف التسعير ، قام مصنعو الأدوية أيضًا بتخفيض أسعار هذه الأدوية وتوسيع برامج الخصم ، مما يجعلها في متناول الجميع.
كيف تعمل مثبطات PCSK9؟
مثبطات PCSK9 هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة ترتبط بالإنزيم المنظم للكوليسترول الذي يُدعى بروبروتين كونفرتاز سوبتيليزين / كيكسين 9 "(PCSK9) وتمنعه. عن طريق تعطيل إنزيم PCSK9 ، يمكن لهذه الفئة من الأدوية أن تقلل إلى حد كبير مستويات الكوليسترول الضار. هذه:
يحتوي سطح خلايا الكبد على مستقبلات LDL ، التي تربط جزيئات LDL المنتشرة (التي تحتوي على كوليسترول LDL) وتزيلها من الدم. يتم بعد ذلك نقل جزيئات LDL ومستقبلات LDL إلى خلايا الكبد ، حيث تتفكك جزيئات LDL. ثم تعود مستقبلات LDL إلى سطح خلايا الكبد ، حيث يمكنها "احتجاز" المزيد من جزيئات LDL.
PCSK9 هو بروتين تنظيمي يرتبط أيضًا بمستقبلات LDL في خلايا الكبد. لا يتم إعادة تدوير مستقبلات LDL المرتبطة بـ PCSK9 إلى سطح الخلية ، ولكن بدلاً من ذلك يتم تكسيرها داخل الخلية.
لذلك ، يحد PCSK9 من قدرة الكبد على إزالة الكوليسترول الضار من مجرى الدم. عن طريق تثبيط PCSK9 ، تعمل هذه الأدوية الجديدة على تحسين قدرة الكبد بشكل فعال على إزالة كوليسترول LDL من الدورة الدموية ، وتقليل مستويات الدم LDL.
عند إضافة مثبط PCSK9 إلى العلاج بجرعة عالية من الستاتين ، يتم دفع مستويات الكوليسترول الضار بشكل روتيني إلى أقل من 50 مجم / ديسيلتر ، وغالبًا إلى 25 مجم / ديسيلتر أو أقل.
مثبطات PCSK9
عندما تم اكتشاف البروتين التنظيمي PCSK9 في أوائل العقد الأول من القرن الحالي ، أدرك العلماء على الفور أن تثبيط هذا البروتين يجب أن يؤدي إلى انخفاض كبير في مستويات الكوليسترول الضار. انطلقت شركات الأدوية على الفور في سباق لتطوير مثبطات PCSK9.
ومن المثير للإعجاب أن هذا الجهد المركّز أدى بسرعة إلى تطوير واعتماد مثبطات PCSK9 الفعالة. كل من الأدوية المتاحة - Repatha ، التي طورها Amgen ، و Praluent ، التي طورتها Sanofi و Regeneron - هي أجسام مضادة وحيدة النسيلة. تتمثل ميزة الجسم المضاد أحادي النسيلة في أنه مصمم ليكون له تأثير فقط على البروتين المستهدف (PCSK9 في هذه الحالة) ، ومن الناحية النظرية ، على الأقل ، ليس في أي مكان آخر.
يجب إعطاء كلا الدواءين المتاحين عن طريق الحقن تحت الجلد (مثل العلاج بالأنسولين) ، ويتم إعطاؤهما مرة أو مرتين شهريًا.
التجارب السريرية مع مثبطات PCSK9
أجريت تجارب سريرية مبكرة باستخدام evolucumab (تجارب OSLER) ومع alirocumab (تجارب ODYSSEY) ، المصممة لتقييم سلامة هذه الأدوية الجديدة وقابليتها للتحمل.
في هذه التجارب ، تلقى أكثر من 4500 مريض ثبت أن مستويات الكوليسترول لديهم صعوبة في العلاج واحدة أو أخرى من هذه الأدوية. تم اختيار المرضى عشوائياً لتلقي إما مثبط PCSK9 مع عقار الستاتين ، أو عقار الستاتين وحده. لاحظ أنلم يعالج أي مريض بمثبط PCSK9 فقط. تلقى جميع المشاركين في الدراسة العقاقير المخفضة للكوليسترول.
كانت النتائج في جميع هذه التجارب متشابهة ، حيث تم تخفيض مستوى الكوليسترول الضار LDL في المرضى الذين يتلقون مثبط PCSK9 بنحو 60٪ ، مقارنة بمجموعات التحكم التي عولجت باستخدام الستاتين وحده. لم تكن هذه التجارب المبكرة مصممة خصيصًا لقياس التحسينات في نتائج القلب والأوعية الدموية ، ولكن النتائج التي لوحظت في الأشخاص الذين تم اختيارهم عشوائيًا لتلقي مثبط PCSK9 بدت واعدة.
في أواخر عام 2016 ، أظهرت دراسة GLAGOV أنه في 968 شخصًا يعانون من مرض الشريان التاجي (CAD) الذين تم اختيارهم عشوائيًا للعلاج إما باستخدام evolocumab بالإضافة إلى الستاتين أو الستاتين وحده ، فإن أولئك الذين يتلقون evolocumab قد تعرضوا (في المتوسط) لانخفاض بنسبة 1 ٪ في الحجم. من لويحات تصلب الشرايين - نتيجة إيجابية للغاية.
نُشرت أول تجربة رئيسية مصممة لتقييم النتائج السريرية على مثبط PCSK9 ، تجربة FOURIER ، في أوائل عام 2017. هذه الدراسة الكبيرة ضمت أكثر من 27000 شخص مصابين بأمراض القلب التاجية ، ومرة أخرى تم توزيعهم عشوائياً لتلقي evolocumab بالإضافة إلى الستاتين مقابل الستاتين وحده. بعد فترة متابعة متوسطها 22 شهرًا ، تم تحسين النتائج السريرية في مجموعة evolocumab بشكل ملحوظ من وجهة نظر إحصائية ، وإن كان ذلك بدرجة متواضعة فقط. على وجه التحديد ، تم تقليل خطر الإصابة بنوبة قلبية بنسبة 1.5٪ ، وخطر الحاجة إلى العلاج الطبي الغازي أيضًا بنسبة 1.5٪ ، وخطر الإصابة بالسكتة الدماغية بنسبة 0.4٪. لم يتم تقليل حدوث الوفاة بشكل ملحوظ. في حين أنه من المحتمل أن يتحسن حجم الفائدة السريرية مع أوقات المتابعة الأطول ، إلا أن توثيق هذه الحالة بشكل مؤكد سيستغرق بضع سنوات أخرى.
في نوفمبر 2018 ، تم إصدار نتائج تجارب ODYSSEY-OUTCOMES لـ alirocumab: وجد الباحثون في نهاية المطاف أن خطر تكرار أحداث القلب والأوعية الدموية كان أقل بين أولئك الذين تلقوا alirocumab من أولئك الذين تلقوا العلاج الوهمي.
الآثار الجانبية مع مثبطات PCSK9
في الدراسات السريرية مع مثبطات PCSK9 ، كان لدى غالبية المرضى على الأقل بعض الآثار الجانبية - بشكل رئيسي ردود الفعل الجلدية في موقع الحقن ، ولكن ردود الفعل السلبية تضمنت أيضًا آلامًا في العضلات (تشبه الآثار الجانبية للعضلات للستاتينات) ومشاكل في الإدراك العصبي (على وجه التحديد ، فقدان الذاكرة وضعف الذاكرة). في الدراسات الأولية لوحظ هذا التأثير الجانبي الأخير في حوالي 1 بالمائة من المرضى الذين تم اختيارهم عشوائياً لمثبط PCSK9.
أثار حدوث المشكلات المعرفية ، على الرغم من انخفاضه ، بعض العلامات التحذيرية. في دراسة فرعية لتجربة FOURIER ، لم تكن هناك فروق ذات دلالة إحصائية في الوظيفة الإدراكية بين الأشخاص الذين يتلقون إيفولوكوماب بالإضافة إلى الستاتين ، مقارنة بالأشخاص الذين يتلقون الستاتين بمفرده. ومع ذلك ، يبقى السؤال ما إذا كان دفع مستويات الكوليسترول إلى مستويات منخفضة جدًا لفترة طويلة من الوقت قد يزيد من خطر التدهور المعرفي ، بغض النظر عن الأدوية المستخدمة للقيام بذلك. مرة أخرى ، هناك حاجة إلى متابعة على المدى الطويل للحصول على معالجة أفضل لهذا السؤال المهم.
مثبطات PCSK9 في المنظور
قد تتحول مثبطات PCSK9 بالفعل إلى تقدم كبير في علاج الكوليسترول وتقليل مخاطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ومع ذلك ، على الرغم من كل الحماس الذي أعرب عنه العديد من أطباء القلب ، يجب أن نبقي الأمور في منظور مناسب في الوقت الحالي.
أول، بينما يبدو أن نتائج القلب والأوعية الدموية مع هذه الأدوية الجديدة قد تحسنت بشكل ملحوظ (في الدراسات قصيرة المدى نسبيًا) ، فإن حجم التحسن حتى الآن ليس كبيرًا جدًا. ستكون المتابعة طويلة المدى ضرورية لمعرفة مقدار الفوائد التي تنتجها هذه الأدوية - وعلى وجه الخصوص ، ما إذا كانت ستوفر في نهاية المطاف فائدة للوفيات على المدى الطويل.
ثانيامثل جميع "الأدوية المصممة" الحديثة (الأدوية المصممة خصيصًا لهدف جزيئي معين) ، فإن مثبطات PCSK9 لا تزال باهظة الثمن. من شبه المؤكد أن استخدامها ، على الأقل في السنوات الأولى ، سيقتصر على الأشخاص المعرضين لخطر كبير جدًا ، والذين لا يمكن تقليل مخاطرهم بشكل كبير مع الستاتينات - مثل الأشخاص المصابين بفرط كوليسترول الدم العائلي.
الثالث، أثناء الحديث عن هذه الأدوية كبديل للعلاج بالستاتين ، يجب أن نلاحظ بعناية أن التجارب السريرية حتى الآن قد استخدمتهابالإضافة إلى العقاقير المخفضة للكوليسترول ، وليس بدلا من الستاتين. لذلك ، ليس لدينا في الواقع بيانات إكلينيكية تخبرنا عما إذا كانت ستاتين بدائل قابلة للتطبيق.
الرابعةفي حين أن ملف الأمان الخاص بأدوية PCSK9 يبدو واعدًا حتى الآن ، لا تزال هناك أسئلة مفتوحة ؛ على وجه الخصوص ، فيما يتعلق بما إذا كان دفع الكوليسترول إلى مستويات منخفضة للغاية لفترة طويلة من الوقت قد يؤدي إلى نتائج عكسية جزئيًا على الأقل ، خاصة فيما يتعلق بالوظيفة الإدراكية.
كلمة من Verywell
مثبطات PCSK9 هي فئة جديدة من أدوية خفض الكوليسترول وهي فعالة جدًا في تقليل الكوليسترول ، على الأقل عند إقرانها بعقار الستاتين. لقد أثبتت أنها مفيدة جدًا للأشخاص الذين يعانون من الكوليسترول الذي يصعب علاجه ، ومع أحدث التجارب السريرية ، لم يعد هناك شك بشأن مدى جودة ومدى تحسين النتائج السريرية.